Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. ha anunciado la generación y caracterización in vitro de dos nuevos fármacos candidatos, el SON-1411 (IL18BPR-FHAB-IL12) y el SON-1400 (IL18BPR-FHAB), cada uno de los cuales contiene una versión modificada de la interleucina-18 humana recombinante (IL-18BPR). SON-1411 es una proteína de fusión bifuncional patentada que consiste en IL-18BPR combinada con IL-12 de tipo salvaje de cadena única, unida a la plataforma Fully Human Albumin Binding (FHAB®) de Sonnet, que sustituirá a SON-1410 como objetivo de desarrollo. SON-1400 es una proteína de fusión monofuncional que comprende el mismo dominio IL-18BPR unido a la FHAB.

El FHAB prolonga la semivida y la actividad biológica de las moléculas unidas al unirse a la albúmina nativa del suero y se dirige al microambiente tumoral (TME) mediante la unión de alta afinidad a la glicoproteína 60 (gp60) y a la proteína secretada ácida y rica en cisteína (SPARC). La IL-18 puede regular tanto las respuestas inmunitarias innatas como las adaptativas a través de sus efectos sobre las células asesinas naturales (NK), los monocitos, las células dendríticas, las células T y las células B. La IL-18 actúa de forma sinérgica con otras citocinas proinflamatorias para promover la producción de interferón-?

(IFN-?) por las células NK y las células T. La administración sistémica de IL-18 ha demostrado tener actividad antitumoral en varios modelos animales. Además, los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) expresan más receptores de IL-18 que otras células T.

Sin embargo, los ensayos clínicos con IL-18 han demostrado que, aunque se tolera bien, la IL-18 tiene una escasa eficacia en el tratamiento de los cánceres, muy probablemente debido en gran parte a la elevada coexpresión de la proteína de unión de la IL-18 (IL-18BP) en la EMT. En concreto, la IL-18BP actúa como un "receptor señuelo" que se une a la IL-18 con mayor afinidad, en comparación con el complejo IL-18Rc, provocando así un bucle de retroalimentación negativa con la IL-18 e inhibiendo la activación de los TIL mediada por la IL-18.

Así pues, existe un potencial para el descubrimiento de composiciones variantes de la IL-18 que podrían aprovechar el potencial terapéutico de la IL-18 para el tratamiento de los cánceres. La estrategia de Sonnet para las modificaciones aminoacídicas de la rIL-18 se basó en una recopilación de revisión bibliográfica, estructuras de cristalografía de rayos X en 3D y análisis de modelado informático. Posteriormente, se sintetizaron determinadas secuencias variantes de la IL-18, se diseñaron constructos de expresión y se fabricaron a pequeña escala en cultivo celular CHO o E. coli.

Se analizaron in vitro cantidades de miligramos altamente purificadas de SON-1411 o SON-1400 para determinar las actividades de unión a IL-18Rc o IL-18BP, respectivamente, utilizando los ensayos HEK-Blue? y Bright-Glo Luciferase IL-18Rc reporter. Los resultados in vitro de al menos una variante de la IL-18 mostraron una unión equivalente a la IL-18 Rc, en comparación con la molécula de referencia de IL-18 de tipo salvaje, concomitantemente con una unión nula o reducida a la IL-18BP.