Stoke Therapeutics, Inc. anunció que la FDA permitirá la administración de una dosis única más alta de STK-001 (70mg) en su estudio MONARCH de fase 1/2a en curso en niños y adolescentes con síndrome de Dravet. Esta nueva cohorte de dosis única de 70mg en MONARCH complementará la evaluación en curso de dosis múltiples de 70mg en el estudio ADMIRAL. El síndrome de Dravet es una epilepsia genética grave y progresiva caracterizada por crisis frecuentes, prolongadas y refractarias que comienzan en el primer año de vida.

Las complicaciones de la enfermedad contribuyen a menudo a una mala calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. A pesar de los medicamentos anticonvulsivos disponibles, las crisis no se controlan adecuadamente en más del 90% de los pacientes. El STK-001 es un oligonucleótido antisentido (ASO) patentado que Stoke está desarrollando como el primer nuevo medicamento potencial para abordar la causa genética del síndrome de Dravet.

El síndrome de Dravet es una epilepsia genética grave y progresiva caracterizada por convulsiones frecuentes, prolongadas y refractarias, que comienzan en el primer año de vida. El síndrome de Dravet es difícil de tratar y tiene un mal pronóstico a largo plazo. Las complicaciones de la enfermedad contribuyen a menudo a una mala calidad de vida para los pacientes y sus cuidadores.

Los efectos de la enfermedad van más allá de las convulsiones y suelen incluir discapacidad intelectual, retrasos en el desarrollo, problemas de movimiento y equilibrio, alteraciones del lenguaje y del habla, defectos de crecimiento, anomalías del sueño, alteraciones del sistema nervioso autónomo y trastornos del estado de ánimo. La enfermedad se clasifica como encefalopatía epiléptica y del desarrollo debido a los retrasos en el desarrollo y el deterioro cognitivo asociados a la enfermedad. En comparación con la población epiléptica general, las personas con síndrome de Dravet tienen un mayor riesgo de muerte súbita inesperada en la epilepsia, o SUDEP.

No existen terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para las personas que viven con el síndrome de Dravet. Uno de cada 16.000 bebés nace con síndrome de Dravet, que no se concentra en una zona geográfica o grupo étnico concreto. El STK-001 es un nuevo medicamento en investigación para el tratamiento del síndrome de Dravet que se está evaluando actualmente en ensayos clínicos en curso.

Stoke cree que el STK-001, un oligonucleótido antisentido (ASO) patentado, tiene el potencial de ser la primera terapia modificadora de la enfermedad que aborde la causa genética del síndrome de Dravet. El STK-001 está diseñado para regular al alza la expresión de la proteína NaV1.1 aprovechando la copia no mutante (wild-type) del gen SCN1A para restaurar los niveles fisiológicos de NaV1.1, reduciendo así tanto la aparición de convulsiones como las comorbilidades no convulsivas significativas. La FDA y la EMA han concedido al STK-001 la designación de medicamento huérfano, y la FDA la de enfermedad pediátrica rara como posible nuevo tratamiento para el síndrome de Dravet.

El estudio MONARCH es un estudio abierto de fase 1/2a en niños y adolescentes de 2 a 18 años con un diagnóstico establecido de síndrome de Dravet y con pruebas de una mutación genética en el gen SCN1A. Los objetivos primarios del estudio son evaluar la seguridad y tolerabilidad del STK-001, así como determinar la farmacocinética en plasma y la exposición en líquido cefalorraquídeo. Un objetivo secundario es evaluar la eficacia como tratamiento antiepiléptico adyuvante con respecto al porcentaje de cambio respecto al valor basal en la frecuencia de ataques convulsivos.

Stoke también pretende medir aspectos de la enfermedad no relacionados con las convulsiones, como la calidad de vida, como criterios de valoración secundarios. El estudio ADMIRAL es un estudio abierto de fase 1/2a de niños y adolescentes de 2 a < 18 años con un diagnóstico establecido de síndrome de Dravet y con evidencia de una mutación genética en el gen SCN1A. Los objetivos primarios del estudio son evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de STK-001, así como determinar la farmacocinética en plasma y la exposición en líquido cefalorraquídeo.

Un objetivo secundario es evaluar el efecto de dosis múltiples de STK-001 como tratamiento antiepiléptico adyuvante con respecto al cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de ataques convulsivos. Stoke también pretende medir aspectos no convulsivos de la enfermedad, como el estado clínico general y la calidad de vida, como criterios secundarios de valoración. TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output) es la plataforma de investigación propiedad de Stoke.

La aplicación inicial de Stoke para esta tecnología son las enfermedades en las que una copia de un gen funciona normalmente y la otra está mutada, también llamadas haploinsuficiencias. En estos casos, el gen mutado no produce su parte de proteína, lo que da lugar a la enfermedad. Utilizando el enfoque TANGO y un profundo conocimiento de la ciencia del ARN, los investigadores de Stoke diseñan oligonucleótidos antisentido (ASO) que se unen al ARNpre-m y ayudan a los genes funcionales (o de tipo salvaje) a producir más proteínas.

TANGO pretende restaurar las proteínas que faltan aumentando u o avivando u la producción de proteínas de los genes sanos, compensando así la copia mutante del gen.