Taysha Gene Therapies, Inc. informó de los datos iniciales positivos de la actividad enzimática de la ß-hexosaminidasa A (Hex A) en suero de TSHA-101 en pacientes con las enfermedades de Sandhoff y Tay-Sachs, que representan dos formas de gangliosidosis GM2. Los datos de hoy son los primeros que apoyan el enfoque del vector bicistrónico en humanos que entrega los genes HEXA y HEXB en la proporción endógena. Basándose en los datos de la historia natural, los pacientes con gangliosidosis GM2 asintomática tienen niveles de la enzima Hex A que son al menos un 5% de la actividad normal. Los resultados clave de los pacientes para la actividad de la enzima Hex A tras el tratamiento con TSHA-101 incluyen: Paciente 1 (enfermedad de Sandhoff); alcanzó una actividad de la enzima Hex A del 190% y del 288% de lo normal en el mes 1 y en el mes 3 respectivamente; lo que representa 38 veces y 58 veces por encima del nivel presuntamente asintomático del 5% de lo normal identificado por la historia natural en el mes 1 y en el mes 3 respectivamente; Paciente 2 (enfermedad de Tay-Sachs): Alcanzó una actividad de la enzima Hex A del 25% de lo normal en el mes 1; lo que representa 5 veces por encima del nivel presuntamente asintomático del 5% de lo normal identificado por la historia natural; Sólo elegible para el análisis del mes 1; Los datos preliminares sugieren que TSHA-101 fue bien tolerado sin eventos significativos relacionados con el medicamento. El paciente 1 (Sandhoff) demostró signos de mejora clínica en el mes 3 y se consideró estable para viajar a casa. Al regresar a casa, el paciente 1 (Sandhoff), que no estaba vacunado, estuvo expuesto a un miembro de la familia con síntomas de una infección de las vías respiratorias superiores, posiblemente Covid-19, y fue hospitalizado con neumonía antes de contraer una infección secundaria por estafilococo áureo resistente a la meticilina (SARM) adquirida en el hospital. El 14 de enero de 2022, el paciente sucumbió a una neumonía y derrame pleural con una infección de SARM adquirida en el hospital. El investigador principal ha hecho la evaluación inicial de que la muerte no estaba relacionada con el medicamento del estudio. La determinación final del comité independiente de supervisión de la seguridad de los datos (DSMB) está prevista a corto plazo. El TSHA-101 es una terapia génica en fase de investigación que libera los genes HEXA y HEXB que componen la enzima ß-hexosaminidasa A. Los dos genes son impulsados por un único promotor dentro de una cápside AAV9, lo que garantiza que las dos subunidades de la Hex A se produzcan en la proporción endógena dentro de cada célula, lo que es importante para garantizar la producción eficiente de la enzima. TSHA-101 es el primer y único vector bicistrónico actualmente en desarrollo clínico para la gangliosidosis GM2 y ha recibido las designaciones de Medicamento Huérfano y Enfermedad Pediátrica Rara de la FDA y de Medicamento Huérfano de la Comisión Europea. El TSHA-101 se administra por vía intratecal y actualmente se está evaluando en un ensayo clínico de fase 1/2 de un solo brazo y abierto para el tratamiento de bebés con gangliosidosis GM2 patrocinado por la Universidad de Queens. Se esperan datos clínicos adicionales de seguridad y eficacia para finales de 2022. La gangliosidosis GM2 es un raro y devastador trastorno monogénico de almacenamiento lisosómico que forma parte de una familia de enfermedades genéticas neurodegenerativas que incluye las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff. La enfermedad está causada por defectos en los genes HEXA o HEXB que codifican las dos subunidades de la enzima ß-hexosaminidasa A (Hex A). Estos defectos genéticos provocan una disfunción progresiva del sistema nervioso central. La actividad residual de la enzima Hex A determina la gravedad de la enfermedad. La forma infantil de la enfermedad tiene un inicio de los síntomas generalmente antes de los seis meses de edad con una actividad residual de la enzima Hex A inferior al 0,1%. La aparición juvenil se produce entre el año y medio y los cinco años de edad, con una actividad enzimática residual de Hex A de aproximadamente el 0,5%. La aparición temprana de la enfermedad en adultos tiene una actividad residual de la enzima Hex A de entre el 2% y el 4%. No hay terapias aprobadas para esta enfermedad, y el tratamiento actual se limita a cuidados de apoyo.