Ultragenyx Pharmaceutical Inc. ha anunciado datos que demuestran que el tratamiento con la terapia génica AAV UX111 (ABO-102) produjo una disminución rápida y sostenida de los niveles de heparán sulfato (HS) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con síndrome de Sanfilippo tipo A (MPS IIIA), y que la reducción sostenida de la exposición al HS en el LCR a lo largo del tiempo se correlacionó con una mejora del desarrollo cognitivo a largo plazo. Estos datos proceden del grupo modificado por intención de tratar (mITT) del estudio pivotal Transpher A (N=17). Los resultados de este estudio junto con los datos adicionales del estudio de seguimiento a largo plazo de estos sujetos se presentarán en el WORLDSymposium?

2024 que tendrá lugar del 4 al 9 de febrero en San Diego. Tras el tratamiento con UX111 (3x1013 vg/kg), los niveles de CSF-HS disminuyeron en el primer mes posterior al tratamiento en todos los pacientes. 8 de los 17 pacientes del grupo mITT que alcanzaron los 24 meses postratamiento lograron una reducción porcentual media global respecto al valor basal del 51% (p < 0,0001).

Una forma alternativa de evaluar la HS en LCR es observar la reducción de la exposición a la HS en LCR a lo largo del tiempo tras la administración de UX111 mediante el área bajo la curva (AUC) normalizada en el tiempo. Los 17 pacientes del grupo mITT tuvieron una duración media de seguimiento de 29 meses (intervalo = 11,3-60 meses). Hubo una reducción media de la exposición a HS en LCR del 63% (p < 0,0001) utilizando el AUC normalizado en el tiempo.

Este tipo de análisis incorpora todas las reducciones posteriores a la línea de base en la HS en LCR disponibles en el momento del corte de los datos (agosto de 2023) y permite una cuantificación sólida del efecto del tratamiento con UX111 en la reducción de la exposición tóxica a la HS en LCR a lo largo del tiempo. La función cognitiva se midió mediante las puntuaciones cognitivas brutas del Bayley-III (BSITD-IIID) y se calculó una tasa de cambio anual estimada (EYC) para reflejar una tasa de cambio específica del paciente en las puntuaciones cognitivas brutas del BSITD-III tras el tratamiento con UX111. En el momento del corte de los datos, el EYC individual en las puntuaciones brutas cognitivas mostró una tasa de cambio positiva que indicaba estabilidad o ganancias desde el inicio en 16 de los 17 pacientes durante la ventana esperada de meseta hacia el declive, definida como >30 meses de edad.

Hubo una correlación estadísticamente significativa entre la exposición a HS en LCR y el EYC en la puntuación bruta cognitiva, que se mantuvo con y sin ajuste por edad, dando como resultado un Coeficiente de Correlación de Orden de Rango de Spearman de -0,64 (p=0,0076) y -0,72 (p=0,0011), respectivamente. En concreto, 15 de 17 pacientes presentaron tanto una reducción de la exposición tóxica a HS en LCR como una mejora de la función cognitiva. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento notificados con más frecuencia hasta la fecha fueron elevaciones de las enzimas hepáticas y la mayoría de estos acontecimientos fueron de gravedad leve (Grado 1) o moderada (Grado 2).

El único acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento = Grado 3 notificado hasta la fecha fue un acontecimiento de aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) que se resolvió, lo cual es un efecto conocido de la terapia génica con AAV. El estudio Transpher A ha inscrito y tratado a 28 pacientes en 3 Cohortes de dosis en 5 centros de 3 países. La Cohorte 3 de dosis alta (3x1013 vg/kg) consta de 22 pacientes, y 17 están en el grupo mITT. El grupo mITT se define como pacientes que tenían entre 0 y 2 años de edad, o pacientes mayores de 2 años con un cociente de desarrollo cognitivo de 60 o superior en el momento de la inscripción.

Estos pacientes recibieron la dosis más alta de UX111. Los sujetos que completaron el estudio Transpher A fueron invitados a inscribirse en un estudio de seguimiento a largo plazo. Al corte de los datos, 15 de los 17 pacientes tenían al menos 2,5 años de edad y 6 de los 17 tenían más de cinco años.

La duración media del seguimiento tras el tratamiento fue de 29 meses. Ambos ensayos están en curso, y los pacientes continuarán siendo seguidos durante un mínimo de 5 años tras el tratamiento con UX111.