Vaccinex, Inc. informará sobre hallazgos novedosos para su producto líder, el pepinemab, con implicaciones para el tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas lentamente progresivas y para la inmunoterapia del cáncer en dos próximas Conferencias Médicas. Los resultados del ensayo de fase 2 SIGNAL sugieren que el pepinemab es el primer agente terapéutico que parece tener el potencial de prevenir el deterioro de la actividad metabólica cerebral y de ralentizar o detener el deterioro cognitivo en la enfermedad de Huntington (EH) [1], una enfermedad neurodegenerativa huérfana y lentamente progresiva con muchas similitudes patológicas con la mucho más prevalente enfermedad de Alzheimer (EA). Alentados por estos hallazgos, se está llevando a cabo otro estudio aleatorizado de fase 1/2a en la EA, en el que se prevé que el último paciente complete los 12 meses de tratamiento previstos a principios de junio de 2024.

El pepinemab en combinación con un inhibidor de los puntos de control es, hasta donde se sabe, el primertratamiento que ha demostrado el potencial de inducir la formación de estructuras linfoides en los tumores que promueven respuestas inmunitarias eficaces y que se sabe que están asociadas a la mejora de los resultados en el cáncer de cabeza y cuello. Los resultados clínicos indican una duplicación aproximada de las respuestas objetivas (ORR) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en relación con los resultados históricos con monoterapia de punto de control en pacientes con tumores difíciles de tratar que expresan niveles bajos de PD-L1 (CPS < 20). Vaccinex completó la inscripción en el estudio aleatorizado y doble ciego de fase 1/2a SIGNAL-AD para la EA temprana en mayo de 2023.

Se prevé que el último paciente complete los 12 meses de tratamiento previstos a principios de junio de 2024, momento en el que se bloqueará la base de datos y se analizarán los resultados. Los criterios de valoración clave incluyen la actividad metabólica cerebral junto con medidas de cognición específicas de la EA (CDR-SB, ADAS-Cog13) que han sido reconocidas como clínicamente significativas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Los inversores estarán al tanto de la reciente expectación suscitada por la plena aprobación por parte de la FDA del fármaco Leqembi (lecanemab) de Eisai y Biogen, el primer anticuerpo anti-Aß amiloide para el tratamiento de la EA.

Un segundo fármaco de este tipo de Eli Lilly, el donanemab, ha presentado datos equivalentes y podría ser aprobado por la FDA antes de fin de año. El consenso clínico es que Leqembi y donanemab proporcionan un beneficio modesto pero real a los pacientes en una fase muy temprana de la enfermedad. Sin embargo, los efectos secundarios comunes asociados a estos fármacos incluyen una respuesta inflamatoria y hemorrágica en el cerebro denominada ARIA.

Aunque la ARIA suele resolverse por sí sola, ha demostrado ser potencialmente mortal en un pequeño porcentaje de pacientes. Como resultado, todos los pacientes tratados con estos fármacos deben ser seguidos cuidadosamente con un esfuerzo y gasto significativos para evitar complicaciones. Es importante tener en cuenta que el pepinemab tiene un mecanismo de acción muy diferente al del Leqembi o el donanemab y, en los estudios clínicos realizados hasta la fecha, no se ha encontrado que esté asociado a respuestas inflamatorias en el cerebro.

Creemos que el uso de pepinemab para tratar enfermedades neurodegenerativas de progresión lenta como la EA ha quedado sustancialmente descartado por los resultados del estudio de fase 2 completado en la EH. Han tenido la oportunidad de reunirse con varias empresas farmacéuticas importantes. Por sus respuestas, creemos que han dado prioridad a la mejora de los tratamientos para la EA.

Creemos que la prevalencia de la EA (6 millones de personas diagnosticadas de EA sólo en EE.UU.) y las preocupaciones actuales sobre las limitaciones de los anticuerpos anti-Aß amiloide harían atractivo el pepinemab como alternativa potencial a los anticuerpos anti-Aß o posiblemente para su uso en combinación con un anti-Aß para una mayor eficacia. El impacto potencial del programa contra la EA sobre la valoración y los recursos financieros de Vaccinex lo convierten, por tanto, en el catalizador más importante de Vaccinex a corto plazo. La mayor prioridad en los próximos meses será completar el ensayo SIGNAL-AD, que creemos puede hacer que se disponga de recursos sustanciales para iniciativas en cáncer y otras enfermedades neurodegenerativas como la EH.

El estudio de fase 2 KEYNOTE-B84 (NCT04815720) evaluó el anticuerpo pepinemab de Vaccinex en combinación con la terapia anti-PD-1 de Merck, KEYTRUDA® para la inmunoterapia del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico. Los resultados de un análisis provisional planificado de antemano de los primeros 36 pacientes tratados en este estudio indicaron que la respuesta objetiva (ORR) para la población con PD-L1 bajo, CPS < 20 (N=19), fue del 21,1% (2 RC y 2 RP) y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5,79 meses, que son aproximadamente el doble de las ORR y SLP históricas para la monoterapia con puntos de control en esta población [2]. En cambio, en el subgrupo CPS =20 (N=17), la ORR y la SLP de la terapia combinada fueron similares a las de la monoterapia histórica con puntos de control.

La mejora de la respuesta al tratamiento es importante para el 55% de los pacientes con HNSCC cuyos tumores se caracterizan por un CPS < 20. Estos datos también concuerdan con un estudio anterior en el que se observó que la combinación de pepinemab con el inhibidor de PD-L1 BAVENCIO® (avelumab) parecía duplicar aproximadamente la ORR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con PD-L1 bajo (NCT03268057). En vista de estos hallazgos clínicos, se investigaron los cambios en el entorno inmunitario del tumor que podrían correlacionarse con la respuesta al tratamiento con pepinemab mediante el análisis de biopsias tumorales antes y durante el tratamiento recogidas durante el estudio KEYNOTE-B84.

Los resultados indican que el tratamiento con pepinemab en combinación con KEYTRUDA parece inducir la formación de agregados linfoides altamente organizados en el tumor de los pacientes que demuestran un control de la enfermedad (respuesta completa más respuesta parcial más enfermedad estable). Dichos agregados se caracterizan por una alta densidad de células B, células dendríticas presentadoras de antígeno y células T activadas; además, el aumento del número de agregados inducido por el tratamiento se correlaciona con el control de la enfermedad y con la supervivencia libre de progresión. Imágenes representativas de biopsias de 5 semanas en tratamiento.

Izquierda: de un paciente con enfermedad estable, la biopsia tumoral contiene agregados inmunitarios altamente organizados formados por células presentadoras de antígenos de alta densidad, así como linfocitos T. Derecha: de un paciente con enfermedad progresiva, las células inmunitarias de la biopsia tumoral están desorganizadas e incluyen niveles relativamente altos de células reguladoras T inhibitorias (Treg), pero relativamente pocas células presentadoras de antígenos (linfocitos B, CD). Los pacientes que experimentan un beneficio clínico (control de la enfermedad) durante el tratamiento con pepinemab y KEYTRUDA tienen una mayor frecuencia de agregados inmunitarios maduros con una alta densidad de células B en su biopsia en tratamiento en comparación con sus biopsias previas al tratamiento, p < 0,0001.

Esta diferencia no se observa en las biopsias en tratamiento y pretratamiento de pacientes cuyo cáncer progresa rápidamente. ANOVA de una vía, < 0,0001; ns = no significativo, p=0,05. Los agregados inmunitarios se correlacionan con la SLP.

Las biopsias de pacientes en tratamiento con agregados de células B se correlacionan positivamente con una mayor supervivencia libre de progresión. Análisis de supervivencia Log Rank, p= 0,0056.