Verastem Oncology ha anunciado los resultados iniciales de seguridad, farmacocinética y dosis recomendada de fase 2 (RP2D) en el ensayo RAMP 203 que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de avutometinib en combinación con sotorasib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación KRAS G12C. Los resultados se presentarán en la Conferencia Internacional AACR-NCI-EORTC sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer, que se celebrará del 11 al 15 de octubre de 2023 en Boston, Massachusetts. RAMP 203 (NCT05074810) es un estudio de fase 1/2, multicéntrico, abierto, de evaluación/ampliación de dosis que evalúa la eficacia y la seguridad de avutometinib + sotorasib en pacientes con CPNM mutante para KRAS G12C que no han sido tratados previamente con un inhibidor de KRAS G12C, así como en pacientes que han sido tratados previamente con un inhibidor de KRAS G12C.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada fue del 25% (3/12) entre los pacientes evaluables desde el punto de vista de la eficacia y se observó tanto en pacientes resistentes al inhibidor de KRAS G12C (14,3%; 1/7) como naïve (40%; 2/5). El perfil farmacocinético de avutometinib en combinación con sotorasib fue similar a los resultados de los estudios en monoterapia. No se observaron interacciones medicamentosas entre el avutometinib y el sotorasib.

Se seleccionó avutometinib 4,0 mg PO BIW 21/28 días + sotorasib 960 mg PO QD 28/28 días como RP2D basándose en la evaluación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT). En la fase de expansión del RAMP 203 se está procediendo a la inscripción de pacientes con CPNM con mutación de KRAS G12C que no han recibido tratamiento o han sido tratados previamente con un inhibidor de KRAS G12C. El avutometinib es una pinza RAF/MEK que induce complejos inactivos de MEK con ARAF, BRAF y CRAF creando potencialmente una respuesta antitumoral más completa y duradera a través de una mayor inhibición de la vía RAS.

A diferencia de los inhibidores de MEK disponibles en la actualidad, el avutometinib bloquea tanto la actividad quinasa de MEK como la capacidad de RAF para fosforilar MEK. Este mecanismo único permite al avutometinib bloquear la señalización MEK sin la activación compensatoria de MEK que parece limitar la eficacia de otros inhibidores. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. concedió la designación de Terapia Innovadora para la combinación de avutometinib, el inhibidor de RAF/MEK en fase de investigación de Verastem Oncology, con defactinib, su inhibidor de FAK, para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo grado (LGSOC) recurrente, independientemente del estado de KRAS, tras una o más líneas previas de terapia, incluida la quimioterapia basada en platino.

Verastem Oncology está llevando a cabo ensayos clínicos con su pinza RAF/MEK avutometinib en tumores impulsados por la vía RAS como parte de su Programa Raf And Mek (RAMP). RAMP 301 es un ensayo confirmatorio de fase 3 que evalúa la combinación de avutometinib y defactinib frente a la quimioterapia estándar o la terapia hormonal para el tratamiento del LGSOC recurrente. RAMP 201 es un ensayo de fase 2 dirigido al registro de avutometinib en combinación con defactinib en pacientes con LGSOC recurrente y ha completado la inscripción en las fases de optimización de dosis y expansión y se está inscribiendo para la evaluación de dosis bajas.

Verastem Oncology ha establecido colaboraciones clínicas con Amgen y Mirati para evaluar LUMAKRAS? (sotorasib) y KRAZATI? (adagrasib) en combinación con avutometinib en el CPNM con mutación G12C de KRAS como parte de los ensayos RAMP 203 y RAMP 204, respectivamente.

Con el apoyo del ?Premio al Acelerador Terapéutico? que Verastem Oncology recibió de PanCAN, la empresa está llevando a cabo el RAMP 205, un ensayo clínico de fase 1b/2 que evalúa avutometinib y defactinib con gemcitabina/nab-paclitaxel en pacientes con cáncer de páncreas metastásico de primera línea.