Acurx Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado el resultado satisfactorio de una reunión de fin de fase 2 con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), que respalda el avance del ibezapolstat para el tratamiento de la infección por C. difficile a estudios de fase 3 basados en los resultados del ensayo clínico de fase 2 recientemente finalizado. Se confirmaron los elementos clave para los dos ensayos pivotales de fase 3, de no inferioridad, e incluyeron un acuerdo sobre el diseño del protocolo, la población de pacientes, los criterios de valoración primarios y secundarios, y el tamaño de la base de datos de seguridad del registro. Basándose en las recomendaciones de la FDA, y en previsión de una Reunión de Asesoramiento Científico de la EMA, el análisis primario de eficacia se realizará utilizando una población de intención de tratar modificada (mITT) conforme a los requisitos de la EMA.

Esto dará lugar a un estimado de 450 sujetos en la población mITT, aleatorizados en una proporción de 1:1 a ibezapolstat o vancomicina de tratamiento estándar, inscritos en el ensayo inicial de fase 3. El diseño del ensayo no sólo permite determinar la capacidad del ibezapolstat para lograr la curación clínica de la CDI medida 2 días después de 10 días de tratamiento oral, sino que también incluye la evaluación del efecto potencial del ibezapolstat en la reducción de la recurrencia de la CDI en la población diana. En caso de que se demuestre la no inferioridad del ibezapolstat frente a la vancomicina, se llevarán a cabo nuevos análisis para comprobar la superioridad.

Al estudio de un solo brazo, multicéntrico, abierto y completo (fase 2a) le siguió un segmento (fase 2b) doble ciego, aleatorizado, de control activo y de no inferioridad en 28 centros de ensayos clínicos de EE.UU. que, en conjunto, conforman el ensayo clínico de fase 2. Este ensayo clínico de fase 2 se diseñó para evaluar la eficacia clínica del ibezapolstat en el tratamiento de la ICD, incluida la farmacocinética y los cambios en el microbioma desde el inicio, y seguir comprobando las propiedades antirrecurrentes del microbioma observadas en el ensayo de fase 2a, incluidos los cambios relacionados con el tratamiento en la diversidad alfa y la abundancia bacteriana y los efectos en el metabolismo de los ácidos biliares. El segmento de fase 2a completado de este ensayo fue una cohorte abierta de hasta 20 sujetos de centros de estudio de Estados Unidos.

En esta cohorte, 10 pacientes con diarrea causada por C. difficile fueron tratados con ibezapolstat 450 mg por vía oral, dos veces al día durante 10 días. Se realizó un seguimiento de todos los pacientes para detectar recidivas durante 28± 2 días. Según el protocolo, después de que 10 pacientes de los 20 previstos en la fase 2a completaran el tratamiento (infección curada al 100% al final del tratamiento), el Comité de Supervisión del Ensayo evaluó la seguridad y la tolerabilidad y formuló su recomendación sobre la finalización anticipada del estudio de fase 2a y el avance al segmento Ph2b.

El Consejo Científico Asesor de la empresa estuvo de acuerdo con esta recomendación. En el segmento del ensayo de fase 2b, ya finalizado, se inscribieron 32 pacientes con ICD, que fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 a ibezapolstat 450 mg cada 12 horas o vancomicina 125 mg por vía oral cada 6 horas, en cada caso, durante 10 días y seguidos durante 28 ± 2 días tras el final del tratamiento para detectar la recurrencia de la ICD. Los dos tratamientos fueron idénticos en aspecto, tiempos de dosificación y número de cápsulas administradas para mantener el ciego.

La empresa informó previamente de que la tasa global de curación clínica observada en los ensayos combinados de fase 2 en pacientes con ICD fue del 96% (25 de 26 pacientes), basada en 10 de 10 pacientes (100%) en la fase 2a en la población modificada por intención de tratar, más 15 de 16 pacientes (94%) en la fase 2b en la población por protocolo, que experimentaron curación clínica durante el tratamiento con ibezapolstat. El ibezapolstat fue bien tolerado, con tres pacientes cada uno que experimentaron un acontecimiento adverso leve evaluado por el investigador cegado como relacionado con el fármaco. Los tres acontecimientos fueron de naturaleza gastrointestinal y se resolvieron sin tratamiento.

No hubo abandonos del tratamiento relacionados con el fármaco ni acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco, ni otros hallazgos de seguridad preocupantes. En el brazo de control de vancomicina de fase 2b, 14 de 14 pacientes experimentaron curación clínica. La empresa confía en que, basándose en la tasa conjunta de curación clínica del ibezapolstat de fase 2 del 96% y la tasa histórica de curación de la vancomicina de aproximadamente el 81% (Información de prescripción de Vancocin®, enero de 2021), demostraremos la no inferioridad del ibezapolstat frente a la vancomicina en los ensayos de fase 3 de acuerdo con la Guía para la industria de la FDA aplicable (octubre de 2022).

El segmento de ensayos clínicos de fase 2b se interrumpió debido al éxito. La Compañía tomó esta decisión en consulta con sus asesores médicos y científicos y estadísticos sobre la base de los datos ciegos agregados observados y otros factores, incluyendo el costo de mantener los sitios de ensayo clínico y la lenta inscripción debido a COVID-19 y sus secuelas. La empresa había determinado que el ensayo funcionó según lo previsto para ambos tratamientos, ibezapolstat y el antibiótico de control vancomicina (un estándar de atención para tratar a los pacientes con CDI), con altas tasas de curación clínica observadas a lo largo del ensayo sin ninguna preocupación de seguridad emergente.

En consecuencia, no fue necesario que un Comité Independiente de Supervisión de Datos realizara un análisis provisional de los datos de este ensayo de fase 2b, como se había previsto inicialmente. La empresa preveía que esta decisión le permitiría hacer avanzar más rápidamente este candidato a producto antibiótico de primera clase, designado QIDP/Fast Track por la FDA, hasta los ensayos clínicos de fase 3. El ensayo de fase 2b se diseñó originalmente para ser un ensayo de no inferioridad (NI) y posteriormente se modificó para incluir un análisis provisional de eficacia con revisión por parte de un Comité Independiente de Monitorización de Datos (IDMC).

La decisión de finalizar el ensayo antes de tiempo basándose en observaciones clínicas ciegas obvió la necesidad de un análisis provisional, la revisión del IDMC y la evaluación de la NI. La empresa determinó, en consulta con sus expertos clínicos y estadísticos, que la presentación de las tasas de curación clínica para el criterio principal de valoración de la eficacia es la representación más adecuada de la actividad clínica del ibezapolstat en el tratamiento de la ICD. En el ensayo clínico de fase 2, la empresa también evaluará la farmacocinética (FC) y los cambios en el microbioma y comprobará las propiedades antirrecurrentes del microbioma, incluido el cambio con respecto al valor basal en la diversidad alfa y la abundancia bacteriana, especialmente el crecimiento excesivo de especies del filo Actinobacteria y Firmicute de la microbiota intestinal sana durante y después de la terapia.

Los datos de la fase 2a demostraron la erradicación completa del C. difficile colónico al tercer día de tratamiento con ibezapolstat, así como el sobrecrecimiento observado de la microbiota intestinal sana, las especies de los filos Actinobacteria y Firmicute, durante y después de la terapia. Muy importante, los datos emergentes muestran un aumento de la concentración de ácidos biliares secundarios durante y después de la terapia con ibezapolstat, lo que se sabe que se correlaciona con la resistencia a la colonización contra C. difficile. La disminución de los ácidos biliares primarios y el aumento favorable de la proporción entre ácidos biliares secundarios y primarios sugieren que el ibezapolstat puede reducir la probabilidad de recurrencia de la CDI en comparación con la vancomicina.