Takeda Pharmaceutical Company Limited y Arrowhead Pharmaceuticals Inc. anunciaron los resultados de primera línea del estudio clínico de fase 2 SEQUOIA del fazirsiran en investigación (TAK-999/ARO-AAT) para el tratamiento de la enfermedad hepática asociada a la deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD-LD). Las compañías también proporcionaron un esbozo de un estudio de fase 3 que fue codesarrollado por Takeda y Arrowhead y que será dirigido por Takeda. Está previsto presentar resultados adicionales del estudio SEQUOIA en una futura reunión médica y someterlos a publicación.

Resultados clave del SEQUOIA: Los pacientes que recibieron 25 mg, 100 mg o 200 mg de fazirsiran que presentaban fibrosis basal (n=16) demostraron una reducción media dependiente de la dosis en la concentración sérica de proteína alfa-1 antitripsina mutante (Z-AAT) en la semana 48 del 74%, 89% y 94%, respectivamente. Las tres dosis condujeron a una reducción drástica de la Z-AAT hepática total, con una reducción media del 94% en la visita de biopsia hepática posterior a la línea de base. Además, la carga globular PAS-D, una medida histológica de la acumulación de Z-AAT, se redujo de una media basal de 5,9 a una media postbasal de 2,3 en la visita de biopsia hepática postbasal.

Se observó una mejora de la inflamación portal en el 42% de los pacientes, mientras que sólo el 7% mostró un empeoramiento. Por último, el 50% de los pacientes logró una mejora de la fibrosis de al menos un punto según el estadio METAVIR. Por el contrario, en la semana 48, los pacientes que recibieron placebo y que presentaban fibrosis basal (n=9) no observaron cambios significativos con respecto al valor basal en la Z-AAT sérica, un aumento del 26% en la Z-AAT hepática, ningún cambio significativo en la carga globular PAS-D, ningún paciente placebo experimentó una mejora en la inflamación portal mientras que el 44% experimentó un empeoramiento, y el 22% de los pacientes placebo experimentó un empeoramiento mientras que el 38% experimentó una mejora en la fibrosis en la visita posterior a la biopsia hepática basal.

Este hallazgo pone de relieve la conocida variabilidad en la evaluación histológica de la fibrosis. Con una muestra de mayor tamaño, como en el estudio de fase 3 previsto, la tasa de mejoría en los pacientes que recibieron placebo podría aproximarse más a los resultados de los estudios de historia natural de pacientes no tratados con AATD-LD. El fazirsiran ha sido bien tolerado con acontecimientos adversos emergentes del tratamiento notificados hasta la fecha generalmente bien equilibrados entre los grupos de fazirsiran y placebo.

No hubo acontecimientos adversos emergentes del tratamiento que condujeran a la interrupción del fármaco, interrupciones de la dosis o abandonos prematuros del estudio en ningún grupo del estudio. En comparación con el placebo, no se observaron cambios dependientes de la dosis o clínicamente significativos en las pruebas de función pulmonar a lo largo de 1 año con fazirsiran. dvancing the Fazirsiran Phase 3 Study: Este mes Takeda tiene previsto iniciar el TAK-999-3001, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del fazirsiran en el tratamiento de la enfermedad hepática asociada a la deficiencia de alfa-1 antitripsina con fibrosis en estadio F2 a F4 de METAVIR.

Aproximadamente 160 pacientes serán aleatorizados 1:1 para recibir fazirsiran o placebo. El criterio de valoración primario de este estudio es una disminución con respecto al valor basal de al menos 1 estadio de fibrosis histológica METAVIR en la biopsia hepática de lectura central realizada en la semana 106 en pacientes con fibrosis METAVIR en estadio F2 y F3. Acerca de Fazirsiran: Fazirsiran es una posible terapia de interferencia de ARN (ARNi) en investigación, primera en su clase, diseñada para reducir la producción de la proteína alfa-1 antitripsina mutante (Z-AAT) como posible tratamiento de la rara enfermedad genética del hígado asociada a la AATD.

Se cree que la acumulación de Z-AAT es la causa de la enfermedad hepática progresiva en pacientes con AATD. Se espera que la reducción de la producción de la proteína inflamatoria Z-AAT detenga la progresión de la enfermedad hepática y permita potencialmente que el hígado se regenere y repare. La FDA estadounidense concedió al Fazirsiran la Designación de Terapia Innovadora (BTD) en julio de 2021 y la Designación de Medicamento Huérfano en febrero de 2018 para el tratamiento de la AATD-LD.

Acerca del estudio de fase 2 SEQUOIA SEQUOIA (NCT03945292) es un estudio de fase 2 controlado con placebo y de dosis múltiples para determinar la seguridad, la tolerabilidad y el efecto farmacodinámico del fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT) en 42 pacientes con AATD-LD. Los pacientes se inscribieron en tres cohortes para recibir fazirsiran en dosis de 25 mg (n=9), 100 mg (n=8), 200 mg (n=9) o placebo equivalente (n=14). Todos los participantes elegibles recibieron una biopsia previa a la dosis y aquellos con fibrosis basal (n=25) recibieron una biopsia posterior a la dosis basal en la semana 48.

A los participantes tratados también se les ofreció la oportunidad de continuar el tratamiento en una extensión abierta (OLE). Acerca del acuerdo de colaboración y licencia de Takeda y Arrowhead: En octubre de 2020, Arrowhead y Takeda anunciaron un acuerdo de colaboración y licencia para desarrollar el fazirsiran. Según los términos del acuerdo, Arrowhead y Takeda desarrollarán conjuntamente el fazirsiran, que, si se aprueba, se comercializará conjuntamente en EE.UU. con una estructura de reparto de beneficios al 50 %.

Fuera de EE.UU., Takeda dirigirá la estrategia de comercialización mundial y recibirá una licencia exclusiva para comercializar el fazirsiran, pudiendo Arrowhead recibir regalías escalonadas del 20-25% sobre las ventas netas. Arrowhead recibió un pago inicial de 300 millones de dólares y tiene derecho a recibir posibles hitos de desarrollo, reglamentarios y comerciales de hasta 740 millones de dólares. Acerca de la enfermedad hepática asociada al déficit de alfa-1 antitripsina: La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) es un trastorno genético raro asociado a enfermedades hepáticas en niños y adultos y a enfermedades pulmonares en adultos.

Se calcula que la AATD afecta a 1 de cada 3.000-5.000 personas en Estados Unidos y a 1 de cada 2.500 en Europa, de las cuales el 35% pueden desarrollar una enfermedad hepática. La proteína AAT es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos del hígado. Su función es inhibir las enzimas que pueden descomponer el tejido conjuntivo normal.

La variante más común de la enfermedad, el mutante Z, tiene una única sustitución de aminoácidos que provoca un plegamiento incorrecto de la proteína. La proteína mutante no puede secretarse eficazmente y se acumula en glóbulos en el interior de los hepatocitos. Esto desencadena una lesión continua de los hepatocitos, lo que provoca fibrosis, cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

Los individuos con el genotipo homocigótico PiZZ presentan una deficiencia grave de AAT funcional que puede provocar enfermedad pulmonar y hepática. La enfermedad pulmonar se trata frecuentemente con terapia de aumento de la AAT. Sin embargo, la terapia de aumento no sirve para tratar la enfermedad hepática y no existe una terapia específica para las manifestaciones hepáticas.

Existe una importante necesidad no cubierta, ya que el trasplante de hígado, con la morbilidad y mortalidad que conlleva, es actualmente la única cura disponible.