Atea Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado la consecución de dos hitos clínicos significativos de sus programas contra el virus de la hepatitis C (VHC) y COVID-19. La empresa comunicó datos iniciales positivos de los primeros 52 pacientes de la cohorte de entrada de su estudio de fase 2 de combinación de 8 semanas de bemnifosbuvir y ruzasvir (RZR) para el tratamiento del VHC. Además, Atea ha inscrito a más de 650 pacientes en el brazo de monoterapia de su ensayo de fase 3 SUNRISE-3 para el tratamiento del COVID-19, y la inscripción continúa con la oleada actual. Este hito de inscripción permite el primer análisis provisional del estudio por parte del DSMB, que se espera para este mes de marzo. El estudio abierto de fase 2 de bemnifosbuvir y RZR inscribió a una cohorte inicial de 60 pacientes naïve a los antivirales de acción directa, no cirróticos, de todos los genotipos. Se administró a los pacientes 550 mg de bemnifosbuvir en combinación con 180 mg de RZR una vez al día durante 8 semanas. Los datos preliminares se están presentando a medida que están disponibles, y actualmente se dispone de datos de RVS4 de 52 de los 60 pacientes principales. La inclusión de la RVS4 como criterio de decisión es un diseño de estudio que pretende acortar sustancialmente el plazo previsto para la finalización del ensayo de fase 2. Los ensayos clínicos de otras combinaciones de terapias antivirales de acción directa han demostrado que el resultado de la RVS4 está altamente correlacionado con la RVS12.
Los resultados iniciales de los primeros 52 pacientes que alcanzaron este punto temporal demostraron una tasa de RVS4 del 98%, incluido un paciente con mala adherencia que no alcanzó la RVS4. Además, se observó una cinética muy rápida en los 60 pacientes de todos los genotipos, con una carga vírica cercana o inferior al límite inferior de cuantificación (LLOQ) a las 4 semanas de tratamiento, lo que respalda un régimen de tratamiento de 8 semanas para la combinación de bemnifosbuvir y RZR. Los 60 pacientes alcanzaron una carga viral por debajo del LLOQ al final del tratamiento. La combinación fue en general segura y bien tolerada. No se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco, no hubo interrupciones del tratamiento y los acontecimientos adversos fueron en su mayoría leves.
El estudio de fase 2 tiene como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de 8 semanas de tratamiento con la combinación de bemnifosbuvir y RZR en pacientes infectados por el VHC sin tratamiento previo, ya sea sin cirrosis o con cirrosis compensada. El criterio de valoración principal del estudio es la RVS12.
Se espera que en el estudio de fase 2 se inscriban aproximadamente 280 pacientes infectados por el VHC sin tratamiento previo, incluida la cohorte principal. Se prevé que en la segunda parte del ensayo se inscriban 220 pacientes de todos los genotipos. Actualmente se está activando una huella geográfica ampliada para incluir aproximadamente 50 centros clínicos en unos 15 países. Se espera que la inscripción completa del estudio se complete a mediados de 2024 y que los resultados de primera línea se obtengan en el tercer trimestre de 2024. Actualización de la inscripción en el ensayo de fase 3 SUNRISE-3: SUNRISE-3 es un ensayo de fase 3 mundial, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de registro que evalúa el bemnifosbuvir o el placebo administrado simultáneamente con el tratamiento estándar (SOC) disponible localmente. El estudio tiene una amplia huella global y se dirige a aproximadamente 300 centros de ensayos clínicos en EE.UU., Europa, Japón y el resto del mundo. Los pacientes son aleatorizados 1:1 para recibir bemnifosbuvir 550 mg dos veces al día (BID) o placebo BID durante cinco días. SUNRISE-3 es el único programa de fase 3 en pacientes con COVID-19 de alto riesgo con hospitalización como criterio de valoración principal.
Este ensayo consta de dos poblaciones de estudio basadas en el tipo de SOC recibido: 1) bemnifosbuvir como monoterapia (análisis primario), y 2) la "población antiviral combinada", que evalúa la terapia combinada si el SOC incluye otros medicamentos antivirales compatibles contra la COVID-19 (análisis secundario).
La población de pacientes de SUNRISE-3 incluye a personas de =70 años (independientemente de otros factores de riesgo), personas de =55 años con uno o más factores de riesgo, personas de =50 años con dos o más factores de riesgo e individuos de =18 años con factores de riesgo específicos, incluidas las condiciones de inmunocompromiso, todos ellos independientemente del estado de vacunación contra COVID-19.
El criterio de valoración primario del ensayo es la hospitalización por cualquier causa o la muerte hasta el día 29 postratamiento en el brazo de monoterapia en 2.200 pacientes. El ensayo incluye dos análisis provisionales realizados por la DSMB para evaluar la seguridad y la futilidad, que se llevarán a cabo después de aproximadamente 650 y 1.350 pacientes evaluables, respectivamente, tras completar el día 29 postratamiento en el brazo de monoterapia. El bemnifosbuvir, un inhibidor nucleotídico de la polimerasa, ha demostrado ser aproximadamente 10 veces más activo que el sofosbuvir (SOF) in vitro frente a un panel de cepas de laboratorio y cepas clínicas aisladas de los genotipos 1 a 5 del VHC. Los estudios in vitro demostraron que el bemnifosbuvir seguía siendo plenamente activo frente a las cepas asociadas a la resistencia al SOF (S282T), con una potencia hasta 58 veces superior a la del SOF. El perfil farmacocinético (FC) del bemnifosbuvir apoya la dosificación una vez al día para el tratamiento del VHC y el bemnifosbuvir ha sido bien tolerado a dosis de hasta 550 mg durante duraciones de hasta 8-12 semanas en sujetos sanos e infectados por el VHC.
El RZR, un inhibidor oral de la NS5A, ha demostrado una actividad antivírica altamente potente y pangenotípica en estudios preclínicos (rango picomolar) y clínicos previos. El RZR se ha administrado a más de 1.200 pacientes infectados por el VHC en dosis diarias de hasta 180 mg durante 12 semanas y ha demostrado un perfil de seguridad favorable. El perfil PK del RZR apoya la dosificación una vez al día. El bemnifosbuvir se dirige a la ARN polimerasa del SARS-CoV-2 (nsp12), un gen muy conservado que es responsable tanto de la replicación como de la transcripción del SARS-CoV-2. El bemnifosbuvir tiene un mecanismo de acción único, con objetivos duales consistentes en la terminación de la cadena (RdRp) y la inhibición de la nucleotiiltransferasa (NiRAN), lo que tiene el potencial de crear una alta barrera a la resistencia. Los datos in vitro confirmaron que el bemnifosbuvir es activo con una eficacia similar frente a todas las variantes preocupantes y variantes de interés que se han probado, incluidas las subvariantes omicrón BA.4, BA.5, XBB y EG.5.1.