Bayer AG y Asklepios BioPharmaceutical, Inc. presentaron los resultados del ensayo clínico de Fase Ib de 18 meses para el AB-1005, una terapia génica en investigación para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson (EP).1,2 Los datos fueron presentados en la Reunión Anual de la Academia Estadounidense de Neurología 2024 en Denver, Colorado, EE.UU.. El estudio cumplió su objetivo primario, que era evaluar la seguridad de una única administración bilateral de AB-1005 directamente en el putamen. Once pacientes fueron inscritos en dos cohortes, EP en estadio leve (6 pacientes) y EP en estadio moderado (5 pacientes), en función del tiempo transcurrido desde el diagnóstico clínico de EP y la gravedad de los síntomas de EP en el momento de la selección para el ensayo.

Hasta el 3 de noviembre de 2023, se reportaron 57 eventos adversos (EA) no serios y 6 eventos adversos serios (EAS). La mayoría de los EA fueron transitorios y fueron acontecimientos perioperatorios esperados ( < 1 mes desde el tratamiento). Incluyeron cefalea, temblor, discinesia, artralgia, dolor torácico musculoesquelético, fatiga, COVID-19 y anomalías en la resonancia magnética (RM).

Los 6 EAS notificados en 3 pacientes (n = 1 en la cohorte leve y n = 2 en la cohorte moderada) fueron todos evaluados como no relacionados con el tratamiento por el investigador y el patrocinador. Las infusiones bilaterales de AB-1005 dentro del putamen (hasta 1,8 ml) fueron bien toleradas, sin SAE asociados con la terapia génica en investigación o el agente de contraste. La administración neuroquirúrgica de AB-1005 dio lugar a una cobertura del putamen del 63% ± 2%, superando el objetivo de una cobertura superior al 50% con AB-1005.

Las RM postoperatorias programadas a los 6 meses revelaron hallazgos de hipointensidad T1 unilateral asintomática adyacente a 3 de las trayectorias de infusión putaminal. Se está realizando un seguimiento clínico hasta 5 años después de la administración. La Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS, por sus siglas en inglés) es una herramienta reconocida internacionalmente que se utiliza para evaluar la gravedad de los síntomas de la EP, incluidos los síntomas motores. La Cohorte Leve (n = 6) demostró una relativa estabilidad desde la línea de base hasta los 18 meses tanto para las puntuaciones de las Actividades de la Vida Diaria reportadas por los pacientes de la Parte II de la MDS-UPDRS como para las puntuaciones del Examen Motor calificado por los clínicos de la Parte III en los estados "ON" y "OFF" de la medicación.

y "OFF" de la medicación. Los Diarios Motores de la EP informados por el paciente proporcionan una herramienta para evaluar el estado motor del paciente durante un período prolongado de 3 días y luego normalizado a un día de vigilia de 16 horas.

La cohorte leve (n = 5) mostró una reducción de -1,3 horas en el tiempo ?bien ON?, un aumento de 0,2 horas en el tiempo ?ON? con discinesia problemática y un aumento de 1,1 horas en el tiempo ?OFF?

. Un paciente de la cohorte leve se negó a completar el diario después de la dosis, mientras que la discinesia problemática y el aumento del tiempo de estado ?OFF? en esta cohorte se debieron a otro sujeto con un defecto genético de significado patológico desconocido.

Se cree que estos factores contribuyeron al empeoramiento del tiempo de estado "Good ON" y del tiempo de estado "OFF" durante 18 meses para la cohorte leve.

La Dosis Diaria Equivalente de Levodopa (LEDD) es una medida resumida de todos los medicamentos antiparkinsonianos tomados en un periodo de 24 horas. La Cohorte Leve tenía una LEDD más baja al inicio que la Cohorte Moderada y demostró una mayor estabilidad de la LEDD a lo largo de 18 meses. Las puntuaciones del MDS-UPDRS de la cohorte moderada (n = 5) demostraron una mejora media (error estándar) de las actividades de la vida diaria de la Parte II de -3,8 (3,5) puntos desde el inicio, y mejoras en el examen motor de la Parte III de ?20,4 (4,5) puntos ?SIN?

medicación, y ?10,6 (3,6) puntos ?ON? medicación en comparación con la línea de base. La mayoría de los pacientes con EP pueden percibir una reducción de 3 puntos del MDS-UPDRS Parte III, y la mejora de 20,4 puntos observada en el estado ?OFF?

en la Cohorte Moderada se considera que representa un gran efecto clínico. Los diarios motores de la cohorte moderada informaron de una mejora de 2,2 horas en el tiempo de estado "ON bueno", lo que fue clínicamente significativo; una reducción de 0,5 horas en el estado "ON?

con discinesia molesta; y una reducción de 1,7 horas en el tiempo de estado "OFF". Esto equivale a un aumento del 23,6% ± 11,8% en el tiempo de "buen estado ON?

y una disminución del 33,1% ± 17,4% del tiempo en estado "OFF" en la cohorte moderada a los 18 meses. La Cohorte Moderada demostró una reducción progresiva de la medicación dopaminérgica tras el tratamiento, con una reducción media de 258 ± 162 mg de LEDD desde el inicio.

Cabe destacar que las mejoras motoras demostradas se produjeron en el contexto de una reducción de las necesidades de levodopa. Estos resultados demuestran que la mayoría de los pacientes de la cohorte leve lograron una estabilidad clínica general con pocos cambios en los resultados del MDS-UPDRS y del Diario motor de la EP y que los participantes de la cohorte moderada lograron una mejora motora clínica a los 18 meses. AskBio tiene previsto publicar los resultados del estudio a los 18 meses a finales de este año.

Basándose en los resultados de primera línea sobre seguridad y efectos clínicos a los 18 meses presentados, se ha desarrollado un ensayo de fase II (REGENERATE PD) y se espera que comience a inscribir pacientes a finales de este año en EE.UU., la UE y el Reino Unido.