Black Diamond Therapeutics, Inc.ha presentado resultados que demuestran la alentadora durabilidad de la respuesta del BDTX-1535 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico. El BDTX-1535, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de cuarta generación que penetra en el cerebro, está siendo investigado en un ensayo clínico de fase 1 para pacientes con CPNM o glioblastoma multiforme (GBM). Los resultados en CPNM se dieron a conocer en una presentación de póster el 14 de octubre de 2023 en la Conferencia Internacional AACR-NCI-EORTC sobre Dianas Moleculares y Terapéutica del Cáncer en Boston.

Los hallazgos amplían los resultados iniciales de la escalada de dosis divulgados el 27 de junio de 2023, que mostraron la actividad antitumoral del BDTX-1535 en pacientes con CPNM en todos los subtipos heterogéneos de mutación del EGFR (incluida la mutación C797S de resistencia adquirida, las mutaciones impulsoras intrínsecas, por ejemplo, L747P, L718Q, así como las mutaciones complejas). Los datos compartidos en el congreso 2023 AACR-NCI-EORTC reflejan 27 pacientes con CPNM avanzado/metastásico que recibieron una gama de dosis que abarcó de 25 mg a 400 mg una vez al día. Un póster titulado "Estudio de fase 1 del BDTX-1535, un inhibidor oral de 4ª generación, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y glioblastoma: resultados preliminares de escalado de dosis".

muestran que el BDTX-1535 logró Exposiciones al fármaco que proporcionan cobertura del objetivo. Los análisis farmacocinéticos (PK) demostraron que las dosis iguales o superiores a 100 mg proporcionan niveles de fármaco suficientes para cubrir todas las mutaciones relevantes durante un período de 24 horas tras la administración oral una vez al día. Perfil de seguridad emergente favorable.

La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) a las dosis de 100 mg y 200 mg fueron leves o moderados, y no se identificaron señales de seguridad inesperadas. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en el nivel de dosis de 200 mg o inferior. Eliminación del ADN tumoral circulante (ADNtc).

Se observó la erradicación de los alelos variantes diana y reducciones significativas del ADNct en todos los subtipos de mutaciones del EGFR del CPNM en pacientes tratados en todos los niveles de dosis. Se ha demostrado que la reducción del ADNct es predictiva de la respuesta clínica. Respuestas radiográficas en pacientes con CPNM a dosis iniciales de 100 mg o superiores.

Cinco de los 13 pacientes con resistencia intrínseca, adquirida o mutaciones complejas tuvieron una respuesta parcial (RP) confirmada por RECIST1.1. Un paciente sigue siendo una RP no confirmada y continúa en el estudio sin signos de progresión tumoral, y seis pacientes presentan una enfermedad estable a dosis iguales o superiores a 100 mg una vez al día. Se observaron indicios de reducción de las metástasis cerebrales, incluido un paciente con más de tres terapias previas. Respuestas clínicas duraderas en pacientes con CPNM que han recibido múltiples líneas de terapia previa.

Tres pacientes con respuesta continuaron con la terapia durante más de seis meses (dos con RP confirmado, uno con RPU). Un paciente con RP confirmado continuó en terapia durante seis meses. Dos pacientes adicionales con enfermedad estable continúan en terapia durante más de 12 meses.

Black Diamond está inscribiendo actualmente a pacientes en las cohortes de expansión que evalúan el BDTX-1535 a dosis de 100 mg y 200 mg en pacientes con CPNM positivo a mutaciones EGFR de resistencia intrínseca y adquirida que evalúan la tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST 1.1. La Compañía espera compartir los resultados iniciales de esta parte del estudio en 2024. Black Diamond también presentó dos pósteres adicionales en los que se esbozaba el diseño del estudio del ensayo clínico de fase 1 en curso del BDTX-1535 en el CPNM y los datos preclínicos del BDTX-4933, un inhibidor de RAF MasterKey de penetración cerebral dirigido contra las alteraciones de KRAS, NRAS y BRAF en tumores sólidos. Los hallazgos preclínicos clave de la presentación de BDTX-4933 incluyen: El BDTX-4933 inhibió de forma potente y selectiva la proliferación de células tumorales que expresaban una serie de mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en líneas celulares, lo que sugiere una potencial potencia superior a la de otros inhibidores de RAF.

El BDTX-4933 demostró una fuerte actividad antitumoral y regresión en modelos de líneas celulares y xenoinjertos derivados de pacientes que expresaban varias mutaciones de la vía MAPK, incluidos los modelos de CPNM con mutaciones KRAS G12D, KRAS G12V y KRAS G13C. El BDTX-4933 mostró una elevada exposición del sistema nervioso central (SNC) que condujo a una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis y a un beneficio para la supervivencia en ratones implantados intracranealmente con xenoinjertos de tumores mutantes BRAF. Black Diamond inició un ensayo clínico de fase 1 para el BDTX-4933 con énfasis en el CPNM mutante KRAS en el segundo trimestre de 2023.

BDTX-1535 es un inhibidor oral de la mutación oncogénica del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), incluidas las familias de mutaciones impulsoras intrínsecas (por ejemplo, L747P, L718Q), la mutación de resistencia adquirida C797S y las mutaciones complejas. El BDTX-1535 es un TKI de cuarta generación que inhibe con potencia, según los datos preclínicos, más de 50 mutaciones y alteraciones oncogénicas del EGFR expresadas en un grupo diverso de pacientes con CPNM en múltiples líneas de tratamiento. Según los datos preclínicos, el BDTX-1535 también inhibe las mutaciones y alteraciones del dominio extracelular del EGFR expresadas habitualmente en el glioblastoma multiforme (GBM) y evita la activación paradójica observada con los TKI reversibles de generación anterior.

El ensayo clínico de fase 1 BDTX-1535 en curso se encuentra actualmente en fase de ampliación de dosis para el CPNM y de aumento de dosis para el GBM (NCT05256290). El BDTX-4933 es un inhibidor oral de RAF MasterKey de penetración cerebral diseñado para actuar sobre las alteraciones oncogénicas de KRAS, NRAS y BRAF, evitando al mismo tiempo la activación paradójica. En estudios preclínicos, el BDTX-4933 ha demostrado un perfil potencialmente mejor en su clase, mostrando un potente compromiso de la diana, inhibición de la señalización MAPK y una fuerte actividad antitumoral/regresión tumoral en modelos tumorales impulsados por mutaciones y alteraciones en KRAS, NRAS o BRAF.

El BDTX-4933 también muestra una elevada exposición del sistema nervioso central (SNC) que conduce a una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis y a un beneficio para la supervivencia en un modelo de tumor intracraneal que alberga la mutación oncogénica BRAF. El ensayo clínico de fase 1 del BDTX-4933 en curso se encuentra actualmente en fase de escalada de dosis con énfasis en pacientes con CPNM mutante KRAS (NCT05786924).