Black Diamond Therapeutics, Inc. ha anunciado la presentación de tres pósters que informan de nuevos datos preclínicos sobre el BDTX-1535 y el BDTX-4933 en el 34º Simposio de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del CánceruInstituto Nacional del CánceruAsociación Americana para la Investigación del Cáncer sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer que se celebra en Barcelona, España. Las presentaciones de los pósters destacan nuevos datos preclínicos que demuestran una sólida actividad antitumoral de ambos programas en una amplia gama de modelos preclínicos de cánceres impulsados por oncogenes. Black Diamond presentó dos pósters en los que se destacan los datos preclínicos que muestran la exposición preclínica y la actividad antitumoral del BDTX-1535 en modelos de xenoinjertos y aloinjertos derivados de pacientes tanto de cáncer de pulmón de células no pequeñas como de glioblastoma multiforme.

El BDTX-1535 es un inhibidor irreversible del EGFR MasterKey de 4ª generación que penetra en el SNC y se dirige a la familia de mutaciones clásicas, intrínsecas y de resistencia adquirida que se expresan en el CPNM, y a la amplificación y las alteraciones del dominio extracelular que se expresan en el GBM, al tiempo que preserva el EGFR WT. El BDTX-1535 se diseñó utilizando el motor de descubrimiento de fármacos MAP, propiedad de Black Diamond, y se dirige a las conformaciones comunes y activadas que utiliza el EGFR oncogénico para impulsar el crecimiento de las células tumorales en el GBM y el NSCLC. La familia de alteraciones del EGFR expresada en el GBM forma homodímeros constitutivamente activos, que presentan una activación paradójica por una serie de inhibidores competitivos de ATP reversibles, pero que se ha demostrado que son inhibidos eficazmente in vitro e in vivo por el inhibidor irreversible EGFR MasterKey, BDTX-1535.

El BDTX-1535 ha demostrado ser altamente penetrante en el SNC y presenta una robusta actividad antitumoral, como lo demuestra la regresión del crecimiento y el beneficio en la supervivencia en modelos PDX e intracraneales que expresan alteraciones y amplificación del EGFR. Los datos del mundo real basados en la secuenciación del ADN tumoral proporcionan pruebas directas de que las alteraciones oncogénicas del EGFR, comúnmente expresadas en el GBM, se mantienen a lo largo del tratamiento estándar actual. En un póster titulado, oBDTX-1535 es un inhibidor principal de cuarta generación de un amplio espectro de mutaciones de resistencia intrínseca y adquirida del EGFR expresadas en el CPNM,o Black Diamond expuso la importante necesidad clínica no cubierta en los pacientes con CPNM con mutaciones del EGFR de resistencia adquirida e intrínseca frente a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de tercera generación, que se aborda potencialmente con el BDTX-1535 dirigido a las conformaciones activadas del EGFR causadas por estas alteraciones.

Black Diamond destacó que el BDTX-1535 está diseñado utilizando el motor de descubrimiento de fármacos MAP, propiedad de Black Diamond, para dirigirse a las conformaciones activadas comunes del EGFR en el CPNM, que resultan de múltiples alteraciones oncogénicas clásicas, intrínsecas y adquiridas, incluidas las mutaciones C797S, L718Q, G724S y S768I. Otros aspectos destacados son: El BDTX-1535 inhibe de forma potente las múltiples alteraciones clásicas, intrínsecas y adquiridas del EGFR observadas en pacientes con CPNM que son resistentes o se abordan de forma inadecuada con los TKIs del EGFR de tercera generación. El BDTX-1535 demostró una potente actividad antitumoral y una regresión del crecimiento tumoral en múltiples modelos de ratón que expresan alteraciones oncogénicas del EGFR, incluidas las mutaciones coexistentes del EGFR como el Exon19del + C797S que hacen que el osimertinib sea ineficaz.

Black Diamond está evaluando actualmente el BDTX-1535 en un estudio de fase 1 en pacientes de GBM con alteraciones del EGFR y en pacientes de NSCLC con mutaciones de resistencia al EGFR, incluyendo la resistencia de novo y la resistencia adquirida a los TKIs del EGFR de tercera generación. La compañía espera proporcionar una actualización clínica sobre BDTX-1535 en 2023. Los datos preclínicos demuestran la capacidad de BDTX-4933 para lograr la inhibición en el blanco de las mutaciones oncogénicas de clase I/II/III de BRAF: Black Diamond presentó un póster en el que se destacaba el enfoque de Black Diamond para caracterizar, desortografiar las alteraciones potencialmente oncogénicas de las vías BRAF y MAPK, y agruparlas en familias de oncogenes susceptibles de recibir fármacos.

El BDTX-4933 se diseñó utilizando el motor de descubrimiento de fármacos MAP, propiedad de Black Diamond, para dirigirse a las conformaciones activadas comunes del RAF oncogénico que resultan de una amplia familia de mutaciones oncogénicas de clase I/II/III del BRAF y de alteraciones de la vía del RAS. En un póster titulado, oEficacia preclínica del BDTX-4933, un inhibidor MasterKey de penetración cerebral dirigido a las mutaciones oncogénicas de clase I/II/III de BRAF,o Black Diamond destacó que, según los estudios preclínicos el BDTX-4933 ha demostrado ser un inhibidor de BRAF penetrante en el SNC, activo contra los tumores impulsados por una mutación BRAF de clase I/II/III, así como por otras alteraciones oncogénicas de la vía RAS que promueven la activación constitutiva del dímero RAF, incluidas las alteraciones NRAS. Otros aspectos destacados son: El BDTX-4933 es un inhibidor del sitio activo que se une tanto a las formas monoméricas como diméricas de un BRAF mutante, logrando la inhibición en el objetivo de la proliferación celular impulsada por una gran familia de alteraciones oncogénicas de la vía BRAF y MAPK, incluidas las mutaciones NRAS.

El BDTX-4933 demostró una potente inhibición en el objetivo de la vía de señalización RAF-MEK-ERK y una actividad antitumoral en múltiples modelos tumorales preclínicos, incluidos los modelos tumorales intracraneales. En estudios de xenoinjertos y aloinjertos en ratones, el BDTX-4933 mostró una regresión de los tumores portadores de mutaciones BRAF de clase I, II y III. El BDTX-4933 mantuvo una potente actividad contra las líneas celulares PDX de BRAF V600E que son resistentes a la combinación de dabrafenib y trametinib.

Black Diamond espera presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación para el BDTX-4933 ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en el primer semestre de 2023.