Crinetics Pharmaceuticals, Inc. presentó los resultados de su programa de desarrollo clínico que evalúa la paltusotina oral en investigación una vez al día en la acromegalia. Los datos presentados incluían los resultados del ensayo de fase 3 PATHFNDR-2, un nuevo análisis de los datos de resultados comunicados por los pacientes (PRO) del ensayo de fase 3 PATHFNDR-1, y resultados provisionales de eficacia y seguridad a largo plazo a los 42 meses del estudio de extensión abierto ACROBAT Advance. Los datos se presentaron en la Reunión Anual de la Sociedad de Endocrinología (ENDO2024), y los resultados del PATHFNDR-1 se publicaron como manuscrito en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

Eficacia y seguridad de la paltusotina oral una vez al día en pacientes con acromegalia no tratados médicamente: Resultados del estudio de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo PATHFNDR-2 (resumen nº MON-694): El PATHFNDR-2 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con un periodo de tratamiento de 24 semanas, seguido de un estudio opcional de extensión abierto que evaluó la paltusotina en 111 participantes con acromegalia activa (IGF-1 > 1,1 ULN) que no recibían tratamiento farmacológico. Resultados demostrados: El estudio alcanzó significación estadística (p < 0,0001) en el criterio de valoración primario, basado en la proporción de participantes que tomaban paltusotina (56%) que alcanzaron un nivel del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) = 1.0 veces el límite superior de la normalidad (xULN) en comparación con los que tomaron placebo (5%); Esto representa el segundo ensayo de fase 3 que muestra una diferencia significativa en los síntomas a favor de la paltusotina; La respuesta a la paltusotina fue rápida, observándose la mayor parte del efecto en las reducciones de IGF-1 entre las semanas dos y cuatro, y se mantuvo durante todo el tratamiento; Entre los tratados con paltusotina, se produjo una reducción de los niveles de IGF-1 en el 92.6% de los pacientes (n=50/54) al final del tratamiento; En general, la paltusotina fue bien tolerada y no se notificaron acontecimientos adversos graves en los participantes tratados con paltusotina. La frecuencia de participantes con al menos un acontecimiento adverso emergente del tratamiento (AETT) fue comparable en el brazo de tratamiento con paltusotina y en el brazo de placebo; y Los AETT notificados con mayor frecuencia en los participantes tratados con paltusotina incluyeron: diarrea, cefalea, artralgia y dolor abdominal.

La frecuencia de acontecimientos adversos considerados relacionados con la acromegalia fue notablemente inferior en los participantes tratados con paltusotina en comparación con los tratados con placebo. Utilización del Diario de Síntomas de Acromegalia (DSA) en un estudio de fase 3, controlado con placebo, de paltusotina oral una vez al día en pacientes con acromegalia que han sido sustituidos por octreotida o lanreotida inyectadas (resumen nº 156): PATHFNDR-1 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con un período de tratamiento de 36 semanas, seguido de un estudio opcional de extensión abierto que evaluó la paltusotina en participantes con acromegalia que cambiaban de los ligandos del receptor de somatostatina (SRL) de depósito inyectados de tratamiento estándar. El estudio incluyó a participantes con acromegalia que estaban controlados bioquímicamente con monoterapia de depósito de octreotida o lanreotida.

El estudio cumplió el criterio de valoración primario y los tres secundarios, tal y como se había anunciado previamente. Los resultados demostraron claramente que la paltusotina oral una vez al día mantenía el control bioquímico y de los síntomas en pacientes con acromegalia que habían pasado de recibir SRL. La paltusotina fue bien tolerada sin EAE graves o severos.

En un nuevo análisis de los datos del PATHFNDR-1 presentado en ENDO2024, se compararon las puntuaciones del Diario de Síntomas de la Acromegalia (ASD) de los pacientes en el momento del cribado (y con SRL inyectado, el tratamiento estándar actual) con las puntuaciones mientras recibían paltusotina (n=25). El ASD es una novedosa herramienta PRO desarrollada de acuerdo con las directrices de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para evaluar la carga sintomática relacionada con la enfermedad. La paltusotina se asoció a reducciones estadísticamente significativas de la frecuencia de las exacerbaciones de los síntomas de acromegalia para las puntuaciones totales del ASD, el síntoma más molesto, el dolor de cabeza, el dolor articular, la sudoración, la fatiga, el entumecimiento/hormigueo, la dificultad para dormir y la dificultad de memoria.

Se observaron diferencias numéricas favorables a la paltusotina para los síntomas restantes de debilidad e hinchazón de las piernas. Seguridad y eficacia a largo plazo de la paltusotina oral una vez al día en el tratamiento de pacientes con acromegalia: Actualización del estudio ACROBAT (Resumen nº MON-695): ACROBAT Advance es un estudio de extensión abierto, de un solo brazo, de seis años de duración, en curso, sobre la paltusotina en el tratamiento de pacientes con acromegalia. Este análisis incluye resultados provisionales a medida que los primeros pacientes inscritos se acercan a los cuatro años de tratamiento.

Los pacientes inscritos habían completado los estudios madre de fase 2 ACROBAT Edge o Evolve. Resultados demostrados: El tratamiento con paltusotina oral una vez al día fue bien tolerado, con un control bioquímico y sintomático estable, comparable al observado con el SRL inyectado previo; Los niveles basales medios de IGF-I del estudio parental fueron de 1,15× ULN (0,84, 1,46; n=43). En el ACROBAT Advance, los niveles medios de IGF-1 fueron de 1,14× ULN (0,89, 1,29; n=40), 1,06× ULN (0,87, 1,24; n=35) y 1,08× ULN (0,87, 1.57; n=10) en los meses 12, 24 y 42, respectivamente; Los resultados clínicos importantes, incluidos los síntomas de acromegalia, la presión arterial, la HbA1c y el tamaño del tumor hipofisario residual, se mantuvieron estables durante el período de observación; La paltusotina sigue siendo bien tolerada.

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes (notificados al menos durante el estudio) fueron artralgia (37,2%), cefalea (30,2%) y fatiga (23,3%). Se notificó un EA grave relacionado con el fármaco (colelitiasis). De los ocho pacientes que interrumpieron el estudio, dos se debieron a EA (leves o moderados); y Actualmente se están preparando los expedientes reglamentarios para la paltusotina basados en los datos del PATHFNDR-1 y el PATHFNDR-2, con la presentación de una solicitud de nuevo fármaco a la FDA prevista para el segundo semestre de 2024.