Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados provisionales de su estudio de fase 1, de escalada de dosis 065-101, de fadraciclib en pacientes con tumores sólidos avanzados y linfoma. En el estudio 065-101 en curso de fadra oral, un inhibidor de CDK2/9, se ha tratado en monoterapia a un total de 29 pacientes. En el estudio participan pacientes no seleccionados, todos ellos con tumores sólidos avanzados y linfoma.

Seis pacientes han sido tratados en el nivel de dosis 6A (125 mg dos veces al día durante 5 días a la semana, 4 de cada 4 semanas). El sexto paciente en el nivel de dosis 6A con cáncer de páncreas y deleción CDKN2A inscrito en el estudio experimentó una toxicidad limitante de la dosis (DLT) de hiperglucemia. El paciente, que tiene antecedentes de perfil diabético y estaba en tratamiento con metformina, permanece en el estudio ya que se controló el nivel de glucosa en sangre.

Un paciente anterior en el nivel de dosis 6A con un perfil prediabético tuvo DLT de hiperglucemia que también se resolvió rápidamente. El anterior nivel de dosis 5 (100mg dos veces al día durante 5 días a la semana, 4 de 4 semanas) en este esquema acumuló seis pacientes sin DLT y según el protocolo es seguro para continuar su desarrollo. El nivel de dosis 6B (150 mg una vez al día durante 7 días a la semana, 4 de cada 4 semanas) continúa la acumulación con dos pacientes tratados, que están en curso a los tres y cinco ciclos de tratamiento.

Hasta la fecha se ha observado actividad de agente único, incluidas RC, RP y DS, en pacientes con cáncer de endometrio avanzado, cáncer escamoso de pulmón CPNM y linfoma de células T. Se observaron señales alentadoras de actividad en pacientes con cánceres avanzados de cuello uterino, hepatocelular, de ovario y de páncreas. La empresa cree que la inhibición de CDK2 y CDK9 por fadra puede ser superior a la inhibición de CDK2 o CDK9 por separado.

Los comprimidos de fadra pueden administrarse por vía oral con dosis repetidas, lo que ha dado lugar a una supresión transitoria de las proteínas antiapoptosis con una tolerabilidad generalmente buena y sin toxicidad hematológica de grado 3 o superior en el primer ciclo. La parte de fase 2 del estudio 065-101 está diseñada para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de fadra en hasta 8 cohortes definidas por histología y/o NGS. El estudio está potenciado para demostrar la respuesta en el subtipo molecular sugerido por los datos de la fase 1 y en otros que puedan ser sensibles.

Las deleciones del gen CDKN2A se producen en más del 40% de varios tumores sólidos, como el glioma, el de cabeza y cuello, el pancreático, el esofágico, el de pulmón (incluido el escamoso), el de vejiga y el melanoma, entre otros. Las deleciones CDKN2B se producen en más del 30% de varios tumores sólidos, incluidos los de vejiga, glioma, páncreas, esófago, pulmón (incl.

escamoso), cabeza y cuello, melanoma y otros. Las deleciones de MTAP se producen en más del 25% de varios tumores sólidos, como el glioma, el mesotelioma, el pancreático, el de vejiga, el esofágico y otros.1 La deleción de MTAP confiere dependencia de la enzima PRMT5 en las células cancerosas, que se identificó como diana letal sintética para los cánceres con deleción de MTAP. En el estudio 140-101 del plogosertib oral, inhibidor de PLK1, como monoterapia, se están reclutando pacientes en el nivel de dosis 5. La actividad anticancerosa observada a niveles bajos de exposición continua puede deberse al novedoso mecanismo epigenético del plogosertib.

Hasta la fecha, se han reclutado 15 pacientes en cinco niveles de escalado de dosis. Se observaron señales alentadoras de actividad en cinco pacientes con cáncer biliar avanzado, de ovario, CPNM y otros tipos de cáncer. La empresa espera anunciar los detalles del mecanismo epigenético diferenciado del plogosertib y los biomarcadores que pueden identificar a los pacientes con tumores sensibles, una vez finalizados los estudios preclínicos en los laboratorios colaboradores.