Defence Therapeutics Inc. puso al día a sus interesados sobre los logros alcanzados, además de esbozar los futuros hitos fijados para 2023. A lo largo de los tres últimos años, Defence ha desarrollado una intensa actividad en el desarrollo de su cartera de productos de la plataforma basada en AccumTM. La estrategia y prioridad del equipo de Defence es probar y explotar la versatilidad de la tecnología AccumTM demostrando que puede utilizarse en múltiples verticales, incluyendo i) el desarrollo de una vacuna anticancerígena de base celular dirigida a tumores sólidos, ii) el uso de AccuTOXTM, una pequeña molécula variante derivada de la columna vertebral de AccumTM, como inyectable anticancerígeno para tumores sólidos, iii) el diseño de una formulación intranasal de AccuTOXTM para tratar el cáncer de pulmón mediante un enfoque no invasivo, iv) el desarrollo de una vacuna anticáncer de cuello uterino basada en proteínas con doble función (profiláctica y terapéutica), v) el avance del programa de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) específicos para el cáncer de mama con el objetivo de iniciar un estudio GLP y, por último, vi) la investigación de la potencia potenciadora de AccumTM aplicada a la plataforma de vacunación con ARNm.

A continuación se describen brevemente los trabajos realizados en cada uno de los programas enumerados y se darán a conocer muchas más noticias y actualizaciones a medida que se produzca el desarrollo y el avance. La empresa también estudiará y evaluará las posibilidades de asociación, concesión de licencias de la tecnología y oportunidades estratégicas de desarrollo conjunto. Defence utilizó una variante del AccumTM (el A1) para reprogramar células estromales mesenquimales innatas en células presentadoras de antígenos.

Esta vacuna universal "lista para usar" (es decir, alogénica para el receptor) es capaz de curar animales con linfoma y melanoma preestablecidos, y los efectos terapéuticos observados se sinergizaron con el uso del bloqueador del punto de control inmunitario anti-PD-1. Los animales vacunados sobrevivieron, y la gran mayoría rechazó el tumor establecido y permaneció libre de tumor durante más de 3 meses. Defence inició la fabricación de su vacuna ARM en el primer trimestre de 2023 con el objetivo de empezar a tratar a pacientes con tumores sólidos en un ensayo clínico de fase I para el cuarto trimestre de 2023.

El cáncer puede describirse en general como un estado de proliferación celular incontrolada. Esto se debe principalmente a pérdidas en la capacidad de una célula determinada para activar su propia muerte celular a través de un conjunto específico de proteínas conocidas por detectar actividades inusuales. Aunque es difícil reactivar estas vías específicas para provocar la muerte de las células cancerosas, AccuTOXTM puede hacer frente a este reto.

AccuTOXTM, una variante de AccumTM, puede controlar el crecimiento del cáncer cuando se inyecta directamente en los tumores. El uso de AccuTOXTM en combinación con múltiples puntos de control inmunitarios da como resultado una tasa de supervivencia que oscila entre el 60% y el 100%, según los modelos tumorales preclínicos estudiados en ratones. En cuanto al modo de acción del AccuTOXTM, un análisis transcriptómico no sesgado reveló que el compuesto deteriora vías cruciales para la función celular, como la replicación del ADN, la división celular, la integridad nuclear y múltiples modificaciones que afectan a la actividad del ADN.

La acumulación de mecanismos exhaustivos de reparación celular desencadenados por el AccuTOXTM, combinada con la acumulación de proteínas mal plegadas y la generación de radicales libres, inducen daños irreversibles en el ADN que conducen a un colapso general en varias vías celulares que provoca la muerte efectiva de las células cancerosas. El equipo de Defensa completó todos los estudios preclínicos y BPL relacionados con la molécula AccuTOXTM como inyectable para tumores sólidos. Los resultados demostraron que el fármaco puede detener el crecimiento tumoral y actuar en sinergia con múltiples inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Defence también demostró, en estudios de toxicidad GLP, que el compuesto es seguro y se tolera bien tanto en roedores como en modelos animales caninos. En la actualidad, Defence colabora con City of Hope (Los Ángeles, CA, EE.UU.) en la preparación del expediente IND para iniciar un ensayo clínico de fase I en pacientes con melanoma. El éxito obtenido anteriormente con AccuTOXTM impulsa a la empresa a probar una formulación intranasal en animales con cáncer de pulmón preestablecido.

Tras completar los estudios de MTD para identificar el mejor régimen de dosificación, se demostró que la administración de AccuTOXTM disminuía en más de un 50% el número de nódulos cancerosos, especialmente cuando se combinaba con el inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD1. Defence trabaja actualmente con una empresa estadounidense para identificar el mejor dispositivo médico para su administración de AccuTOXTM. Se han iniciado estudios toxicológicos BPL en perros y ratas con el objetivo de medir la seguridad de la formulación mediante un dispositivo médico de pulverización.

A este hito le seguirá la presentación del paquete IND para obtener la aprobación para iniciar un ensayo clínico de fase I contra el cáncer de pulmón. Al demostrar grandes perfiles de seguridad y tolerabilidad en pacientes, AccuTOXTM puede convertirse en el tratamiento anticanceroso de próxima generación para una amplia gama de indicaciones. El cáncer de cuello de útero está causado por el virus del papiloma humano (VPH), una infección de transmisión sexual.

Tras la exposición de las células epiteliales a este virus, diversas proteínas derivadas del virus inician una serie de acontecimientos transformadores que conducen a la inmortalización celular y al desarrollo de tumores. A pesar de los esfuerzos empleados para reducir la prevalencia del cáncer de cuello de útero, en la actualidad no existe cura para este cáncer aparte de los cuidados estándar (cirugía). Defence utilizó su plataforma patentada AccumTM para diseñar la AccuVAC-PT007, una vacuna basada en una proteína dirigida contra la oncoproteína E7 del virus del VPH.

La AccuVAC-PT007 de Defence proporciona una protección completa contra el cáncer de cuello de útero (vacunación profiláctica) a pesar de las múltiples dificultades. La vacuna también resultó eficaz para controlar el crecimiento preestablecido del cáncer de cuello de útero, que se amplificó aún más cuando se combinó con varios inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Por ejemplo, AccuVAC-PT007 logra una supervivencia del 70% en roedores cuando se utiliza con anti-PD-1 o anti-CTLA4.

El uso del anticuerpo anti-CD47, un bloqueador de la inhibición de la eferocitosis de las células fagocíticas mediada por el cáncer, amplifica la respuesta antitumoral aumentando la supervivencia al 100%. Defence completó los estudios GLP en roedores y actualmente busca iniciar un ensayo clínico de fase I por su cuenta o establecer una asociación con una farmacéutica para que este programa inicie un ensayo clínico de fase I.