Design Therapeutics, Inc. informó de los progresos realizados en su cartera de pequeñas moléculas novedosas GeneTAC. Las actualizaciones de hoy incluyen los resultados iniciales sobre DT-216 del ensayo clínico de fase 1 de dosis única ascendente (SAD) de la empresa en pacientes con ataxia de Friedreich (FA). Los resultados muestran que el DT-216 fue en general bien tolerado y capaz de superar la alteración de la transcripción de la frataxina (FXN) que causa la AF, con un aumento de más del doble del ARNm de FXN en la cohorte con mayor respuesta.

Estos datos respaldan el avance continuado del DT-216 en el ensayo de fase 1 de dosis múltiple ascendente (MAD) en curso y el ensayo clínico de fase 2 previsto en pacientes con FA, que está en vías de comenzar en 2023. La FA es una enfermedad degenerativa multisistémica causada por una expansión de repetición de nucleótidos GAA en el gen FXN que altera la transcripción y reduce el ARNm del FXN. La reducción de la transcripción del FXN provoca una disfunción mitocondrial y celular y da lugar a todas las manifestaciones de la enfermedad de FA.

El DT-216 es una pequeña molécula de GeneTACo diseñada para dirigirse específicamente a la mutación de expansión de la repetición GAA, desbloquear la maquinaria transcripcional y restaurar la producción de ARNm de FXN funcional y natural. Diseño del ensayo de fase 1 de DUA con DT-216: El ensayo clínico DUA de fase 1 es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar dosis únicas de DT-216 administradas por vía intravenosa en pacientes adultos con FA. Los objetivos primarios y secundarios del estudio eran evaluar la seguridad y la tolerabilidad, así como la farmacocinética (FC) del DT-216 en pacientes con FA.

Se incluyeron como evaluaciones farmacodinámicas (PD) exploratorias los cambios en la expresión de ARNm y proteínas de FXN en relación con el valor basal, medidos en un subconjunto circulante de glóbulos blancos, conocido como células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Treinta y nueve pacientes con FA (edad media 32 años, 49% mujeres) fueron dosificados en seis cohortes de dosis (5-10 pacientes por cohorte) que oscilaban entre 25 mg y 600 mg y fueron aleatorizados para recibir DT-216 (N=26) o placebo (N=13). Todos los pacientes eran homocigotos para una expansión de repetición GAA (media=580, DE=203).

El protocolo del estudio se diseñó de forma prospectiva para que el DT-216 se administrara como bolo de dosis única o como dosis única dividida en el mismo día. A los pacientes de las cohortes 1-4 se les administró una dosis única en bolo de DT-216 en niveles crecientes de 25 mg a 200 mg. Los pacientes de la Cohorte 5 (400 mg) recibieron una dosis única en bolo o una dosis única de administración dividida de DT-216, y todos los pacientes de la Cohorte 6 (600 mg) recibieron una dosis única de administración dividida de DT-216.

Las evaluaciones de seguridad se llevaron a cabo durante los 30 días posteriores a la administración de la dosis. Resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos: Se dispuso de datos de PK de 32 pacientes (cohortes 1-3, 5 y 6). Se dispuso de datos de PD de 33 pacientes; los datos de la Cohorte 4 (200 mg) se excluyeron de este análisis debido a problemas de terceros con la manipulación de las muestras.

Los niveles plasmáticos de DT-216 aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis, con concentraciones máximas en cuestión de minutos, seguidas de un descenso de los niveles plasmáticos en varias horas. El tratamiento con una dosis única de DT-216 produjo un aumento de 2,24 veces en el ARNm del FXN, a las 24 horas posdosis en comparación con el valor basal previo al tratamiento, en la cohorte con mayor respuesta (p < 0,01 DT-216 [N=3] frente a placebo agrupado [N=11]).

El tratamiento con una dosis única de DT-216 en todas las cohortes de 100 mg y superiores produjo un aumento estadísticamente significativo del ARNm del FXN a las 24 horas posdosis. Las respuestas individuales de los pacientes a las dosis únicas de DT-216 de 100-600 mg dieron lugar a un aumento del ARNm de FXN a las 24 horas que osciló entre 1,24 y 2,62 veces. En las PBMC se observó una relación entre la exposición plasmática y el efecto del tratamiento.

Como era de esperar con la exposición plasmática a corto plazo, no se observó un aumento de la proteína FXN con respecto al valor basal en PBMC de pacientes tratados con una dosis única de DT-216 o placebo. El tratamiento ex vivo con DT-216 durante 60 horas de PBMC aisladas antes del tratamiento de pacientes inscritos en este ensayo provocó una duplicación de los niveles de proteína FXN, lo que confirma que, con una duración suficiente de exposición a DT-216, un aumento del ARNm de FXN se tradujo de forma natural en un aumento de la proteína FXN. Design está evaluando el DT-216 en un ensayo clínico de fase 1 MAD en curso, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la FC y los efectos sobre la PD de tres dosis semanales de DT-216 en pacientes adultos con FA.

La primera cohorte MAD de 100 mg ha comenzado a dosificarse. El diseño prevé dosificar al menos tres cohortes y comunicar los datos del ensayo MAD a mediados de 2023.