Geron Corporation ha anunciado que cinco resúmenes relacionados con imetelstat, un inhibidor de la telomerasa de primera clase, han sido aceptados en la Reunión Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) que tendrá lugar del 8 al 11 de junio en Frankfurt, Alemania y prácticamente. Los tres resúmenes de la EHA sobre los datos de la fase 3 de IMerge amplían y confirman aún más las cualidades diferenciadoras de imetelstat, que pueden abordar las necesidades actuales no cubiertas de los pacientes con SMD de menor riesgo en comparación con los tratamientos disponibles. Además, los resúmenes presentados por los colaboradores de Geron sobre un análisis traslacional de un subconjunto de pacientes de la fase 2 de IMerge y los datos preclínicos de imetelstat MF fueron aceptados para su presentación oral y en póster, respectivamente.

Datos clínicos de la fase 3 de IMerge u síndromes mielodisplásicos (SMD) de bajo riesgo: Resumen nº S165: Independencia de la transfusión continua con Imetelstat en Síndromes Mielodisplásicos de Bajo Riesgo sin Del(5q) con transfusión abundante en recaída/refractario a agentes estimulantes de la eritropoyesis en la fase 3 de IMerge. Presentación oral el 9 de junio de 2023 en la sesión s417, MPN and MDS: Targeting red cells and platelets (14:45-16:00 CEST). Presentador: Dr. Uwe Platzbecker, Hospital Universitario de Leipzig. El resumen informa de los resultados de primera línea de la fase 3 de IMerge con un corte de datos de octubre de 2022 para el análisis primario y enero de 2023 para la independencia transfusional (IT) =1-año.

Como se informó en enero de 2023, imetelstat demostró una eficacia estadísticamente significativa y clínicamente significativa con tasas sólidas de IT a 8 semanas, IT a 24 semanas e IT a 1 año. Con un seguimiento adicional de 3 meses, el 17,8% (21/178) de los pacientes tratados con imetelstat frente al 1,7% (1/60) de los tratados con placebo alcanzaron la IT a 1 año (p = 0,002), lo que representa el 63,6% de los pacientes que respondieron a la IT a las 24 semanas con imetelstat. La IT continua durante más de un año representa un alivio sustancial de las complicaciones asociadas a la transfusión para esta población de pacientes con SMD de bajo riesgo.

Como se informó en enero, el 39,8% (47/118) de los pacientes tratados con imetelstat frente al 15,0% (9/60) de los tratados con placebo alcanzaron el criterio de valoración primario del estudio de IT a las 8 semanas (p < 0,001). Además, la tasa de IT a las 8 semanas también fue significativamente mayor en los pacientes tratados con imetelstat frente a los tratados con placebo en todos los subtipos de SMD, incluidos los pacientes con RS negativo y RS positivo. La mediana de la duración de la IT según las estimaciones de Kaplan Meier (IC del 95%) fue de 51,6 (26,9u83,9) semanas para los pacientes tratados con imetelstat frente a 13,3 (8,0u24,9) semanas para los pacientes tratados con placebo (p < 0,001).

El criterio de valoración secundario clave de la IT a las 24 semanas se alcanzó en el 28,0% (33/118) de los pacientes tratados con imetelstat frente al 3,3% (2/60) de los pacientes tratados con placebo (p < 0,001). En el resumen también se comunicaron nuevos datos sobre las reducciones de la frecuencia alélica variante (FAV). Para cuatro genes frecuentemente mutados en los SMD, las reducciones de VAF fueron mayores en los pacientes tratados con imetelstat que con placebo: SF3B1 (P < 0,001), TET2 (P = 0,032), DNMT3A (P = 0,019) y ASXL1 (P = NS).

Además, la reducción de la VAF de SF3B1 se correlacionó con una mayor duración de la IT en los pacientes tratados con imetelstat (P < 0,001). Estas reducciones y correlaciones, junto con la IT duradera y continua observada en el ensayo, respaldan el potencial modificador de la enfermedad del imetelstat. Los acontecimientos adversos de grado 3/4 más frecuentes con imetelstat fueron trombocitopenia y neutropenia, con tasas similares de hemorragias e infecciones de grado =3 observadas en imetelstat y placebo.

Estas citopenias fueron de corta duración y >80% se resolvieron a Grado =2 en 4 semanas. El resumen también señaló que no se identificaron nuevas señales de seguridad en el ensayo. Resumen #S164: Disease Modifying Activity of Imetelstat in Patients with Heavily Transfused Non-Del(5q) Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes Relapsed/Refractory to Erythropoiesis Stimulating Agents in IMerge Phase 3: Presentación oral el 11 de junio de 2023 en la sesión s448 MDS biology and translational updates (11:30 - 12:45 CEST).

Presentadora: Dra. Valeria Santini, Facultad de Medicina de la Universidad de Florencia. Como se señala en el resumen, un objetivo terapéutico principal en los SMD de bajo riesgo es alterar la biología de la enfermedad erradicando los clones malignos. Las células iniciadoras de los SMD portan anomalías citogenéticas, alelos mutantes o ambos y surgen de células madre y progenitoras malignas.

SF3B1, implicado en el empalme del ARN, y TET2, implicado en la metilación del ADN, son genes mutados de forma recurrente en los SMD de bajo riesgo., La medición del cambio en el VAF de estos genes se utiliza para denotar la carga de enfermedad. De los 178 pacientes inscritos en la fase 3 de IMerge, el 22,0% de los pacientes tratados con imetelstat y el 21,7% de los tratados con placebo presentaban anomalías citogenéticas basales. Se observó respuesta citogenética en el 34,6% (9/26) de los pacientes tratados con imetelstat (IC 95%=17,2u55,7) frente al 15,4% (2/13) de los pacientes tratados con placebo (IC 95%=1,9u45,5).

Además, los pacientes tratados con imetelstat demostraron una mayor tasa de disminuciones de =50% de VAF en las mutaciones SF3B1, TET2, DNMT3A y ASXL1 en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con imetelstat que alcanzaron la IT a las 8 semanas, la IT a las 24 semanas y la IT a 1 año presentaron mayores reducciones del FAV en las mutaciones SF3B1 y TET2 en comparación con los pacientes tratados con placebo. Además, tanto los pacientes que respondieron a la IT a las 8 semanas como los que respondieron a la IT a las 24 semanas con imetelstat presentaron reducciones significativamente mayores de VAF en la mutación SF3B1 frente a los que no respondieron (p < 0,001, para ambos) con imetelstat.

Es importante destacar que las mayores reducciones de VAF en la mutación SF3B1 para los pacientes tratados con imetelstat se correlacionaron significativamente con el aumento de hemoglobina; r=-0,626 (P < 0,001), y la mayor duración de la IT; r=-0,549 (P < 0,001). El resumen concluye que estos datos, junto con unas tasas sólidas de IT continuas y duraderas en el ensayo, pueden indicar una mejora de la eritropoyesis ineficaz característica de los SMD de bajo riesgo con imetelstat y sugieren que imetelstat puede alterar la biología subyacente de la enfermedad en estos pacientes.