El 8 de julio de 2024, IDEAYA Biosciences, Inc. anunció los datos clínicos de la dosis de expansión en monoterapia de fase 2 en curso de IDE397 en pacientes con cáncer urotelial por deleción de metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) y cáncer de pulmón no microcítico (?CPNM?). IDE397 es el potente y selectivo inhibidor potencial de la metionina adenosiltransferasa 2 alfa (MAT2A), primero de su clase, en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de tumores sólidos con deleción de MTAP. Los datos provisionales de expansión de la fase 2 en monoterapia para IDE397 en cáncer urotelial con deleción de MTAP y CPNM demostraron una eficacia clínica preliminar y un perfil de seguridad favorable.

Los datos clínicos de fase 2 comunicados se basan en 18 pacientes evaluables inscritos en el estudio de monoterapia de fase 2 de IDE397 a la dosis de expansión de 30 mg una vez al día (?QD?) de IDE397. Los pacientes con cáncer urotelial y CPNM con deleción de MTAP fuertemente pretratados, incluidos siete pacientes con cáncer urotelial, cuatro pacientes con CPNM adenocarcinoma y siete pacientes con CPNM escamoso, tenían una mediana de dos líneas de tratamiento previas, con un rango de una a siete líneas de tratamiento previas. Los datos de eficacia clínica y tolerabilidad comunicados son preliminares y se basan en la revisión de los investigadores a partir de una base de datos desbloqueada en la fecha de corte del análisis de datos, el 21 de junio de 2024.

La empresa informó de una tasa de respuesta global de aproximadamente el 39% (una respuesta completa y seis respuestas parciales según la evaluación RECIST 1.1), que incluye dos respuestas parciales no confirmadas (un paciente con cáncer urotelial que presentaba una reducción tumoral del 100% en la lesión diana en la última evaluación mediante tomografía computarizada y un paciente con CPNM adenocarcinoma). La respuesta completa y dos de las respuestas parciales observadas fueron en pacientes con cáncer urotelial, y entre los pacientes evaluables con cáncer de pulmón, tres de las respuestas parciales observadas fueron en pacientes con CPNM escamoso y una de las respuestas parciales observadas fue en un paciente con CPNM adenocarcinoma. La Compañía también observó una tasa de control de la enfermedad del 94%, incluyendo una respuesta completa, seis respuestas parciales y diez enfermedad estable según la evaluación RECIST 1.1.

Además, la Sociedad observó una reducción del tumor en 14 de los 18 pacientes evaluables. De los pacientes evaluables, 11 siguen en tratamiento y cinco de las siete respuestas según la evaluación RECIST 1.1 siguen respondiendo. La mediana de la duración del tratamiento, la mediana de la duración de la respuesta y la mediana de la supervivencia libre de progresión aún no se han alcanzado.

La empresa también informó de una tasa de respuesta molecular del ADNct ("RM") del 81%, lo que representa 13 de los 16 pacientes notificables con una reducción del ADNc del 50% o superior (varios fallos en el control de calidad de las muestras de los pacientes impidieron el análisis de RM de los demás pacientes). Además, la dosis de expansión de 30 mg QD logró la cobertura del fármaco diana y la reducción farmacodinámica de la S-adenosil-l-metionina plasmática asociada a las regresiones tumorales preclínicas. Los datos provisionales de fase 2 de monoterapia de expansión para IDE397 en cáncer urotelial con deleción de MTAP y CPNM demostraron un perfil favorable de acontecimientos adversos (?AE?) en la dosis de expansión de 30 mg QD.

Aproximadamente el 5,6% de los pacientes experimentaron un EA relacionado con el fármaco de grado 3 o superior en la dosis de 30 mg QD, representado por un caso de astenia de grado 3, y no se observaron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco. La Sociedad no observó ningún EA relacionado con el fármaco que diera lugar a interrupciones, y un paciente no evaluable interrumpió el tratamiento debido a la rápida progresión clínica de la fatiga oncológica y a acontecimientos adversos no relacionados con el fármaco en el primer ciclo de tratamiento. La empresa prevé que el perfil favorable de EA y la comodidad de dosificación de un comprimido QD de 30 mg tienen el potencial de permitir el desarrollo de dosis y combinaciones a largo plazo.

Actualmente no existen terapias aprobadas por la FDA para pacientes con tumores sólidos con deleción de MTAP, lo que pone de relieve la necesidad médica no cubierta. Los tipos de tumores sólidos con deleción de MTAP prioritarios para el programa de monoterapia de fase 2 del IDE397 son el cáncer urotelial y el CPNM. Se ha notificado una prevalencia de deleción del MTAP de más del 15% en el CPNM y de más del 25% en el cáncer urotelial, según la base de datos The Cancer Genome Atlas (?TCGA?).

La empresa calcula que la incidencia anual de la deleción del MTAP en EE.UU. en el CPNM y el cáncer urotelial es de aproximadamente 48.000 pacientes, según la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2024. Además, hay varios tipos de tumores sólidos con deleción de MTAP que podrían expandirse y que también se están considerando para el desarrollo de monoterapia y combinación, como el cáncer de páncreas, de cabeza y cuello, gástrico y de esófago escamoso, entre otros. Según la base de datos TCGA, la prevalencia de la deleción MTAP en el cáncer de páncreas, cabeza y cuello, gástrico y esofágico escamoso representa una incidencia anual agregada en EE.UU. de aproximadamente 27.000 pacientes.

La empresa ha activado más de 35 centros de ensayos clínicos en todo el mundo, en EE.UU., Canadá, Europa y Asia-Pacífico, para permitir una posible inscripción rápida para la ampliación de la monoterapia de fase 2 IDE397 en el cáncer de pulmón y vejiga con deleción de MTAP en su ensayo en curso. También hay un ensayo de fase 1/2 patrocinado por Amgen de la combinación de IDE397 y AMG 193 en el CPNM con deleción de MTAP para el que las empresas pretenden desarrollar una estrategia de publicación conjunta en 2024. Además, la Sociedad ha iniciado la inscripción en un ensayo clínico de fase 1 que evalúa la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de IDE397 en combinación con Trodelvy.

La Sociedad también está avanzando en múltiples programas de supresión de MTAP en fase preclínica para permitir combinaciones propias con IDE397, incluido un programa cuyo objetivo es la nominación de un candidato a desarrollo en la segunda mitad de 2024.