El 23 de abril de 2023, IDEAYA Biosciences, Inc. anunció los resultados provisionales de su ensayo clínico de fase 2 que evalúa la combinación letal sintética de darovasertib y crizotinib en pacientes con melanoma uveal metastásico (MUM), su diseño para el ensayo clínico de fase 2/3 que evalúa darovasertib y crizotinib en pacientes con MUM HLA-A2 negativo de primera línea, y los resultados provisionales del darovasertib como terapia neoadyuvante en el melanoma uveal (UM) primario, de un ensayo en curso patrocinado por investigadores (IST) que evalúa el darovasertib en el melanoma uveal (neo)adyuvante, del protocolo o protocolos de uso compasivo y del ensayo clínico de fase 1/2 de la Sociedad que evalúa el darovasertib como monoterapia y en combinación con crizotinib. Actualización de datos clínicos u Combinación de darovasertib y crizotinib en MUM La Sociedad observó una actividad clínica alentadora en el ensayo clínico de fase 2 que evalúa la combinación de darovasertib y crizotinib en pacientes de MUM de primera línea y de cualquier línea. Los datos clínicos de fase 2 comunicados se basan en 20 pacientes evaluables de primera línea y 63 evaluables de cualquier línea inscritos hasta el 22 de septiembre de 2022 en el estudio de combinación de darovasertib y crizotinib a la dosis de expansión de 300 mg dos veces al día de darovasertib y 200 mg dos veces al día de crizotinib.

Los datos comunicados son preliminares y se basan en la revisión por parte de los investigadores de una base de datos desbloqueada a partir de la fecha de corte del análisis de datos, el 8 de marzo de 2023. La inscripción en la cohorte de dosis de expansión de la combinación de darovasertib y crizotinib del ensayo clínico de fase 2 está en curso. En los 20 pacientes MUM de primera línea evaluables de la cohorte de expansión, los datos revisados por el investigador según RECIST 1.1 incluyen: 45% de tasa de respuesta global (ORR) confirmada en MUM de primera línea: 9 de los 20 pacientes evaluables tuvieron una respuesta parcial (RP) confirmada; 90% de tasa de control de la enfermedad (DCR) en MUM de primera línea: 18 de los 20 pacientes evaluables mostraron control de la enfermedad, incluyendo 9 RP confirmadas, 1 RP no confirmada y 8 enfermedad estable; ~7 meses de mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en MUM de primera línea.

En los 63 pacientes evaluables de MUM de cualquier línea en la dosis de expansión, los datos revisados por el investigador según RECIST 1.1 incluyen: 30% de ORR confirmada en MUM de cualquier línea: 19 de los 63 pacientes evaluables tuvieron una RP confirmada; los pacientes de MUM de cualquier línea estaban muy pretratados, con un 63% de pacientes que habían recibido una o más líneas de tratamiento previas y un 43% de pacientes que habían recibido dos o más líneas de tratamiento previas en el entorno metastásico; 87% de RCD en MUM de cualquier línea: 55 de 63 pacientes evaluables mostraron control de la enfermedad, incluidos 19 RP confirmados, 4 RP no confirmados y 32 enfermedad estable; mediana de SLP de ~7 meses en MUM de cualquier línea; La mediana de SLP observada aumentó frente a la mediana de SLP de ~5 meses notificada previamente en septiembre de 2022 con 35 pacientes evaluables de MUM de cualquier línea. Estos datos demuestran una sólida eficacia clínica de la combinación de darovasertib y crizotinib en pacientes con MUM de primera línea y de cualquier línea. La combinación de darovasertib y crizotinib presenta un perfil de acontecimientos adversos manejable en pacientes con MUM (n=68), con una baja tasa de acontecimientos adversos graves (AAE) relacionados con el fármaco.

Los pacientes notificaron predominantemente acontecimientos adversos (AA) de grado 1 ó 2 relacionados con el fármaco: El 31% de los pacientes notificó al menos un EA de grado 3; ningún paciente observó un EA de grado 4; y un paciente observó un EA de grado 5. Cuatro (6%) pacientes interrumpieron el tratamiento con darovasertib o crizotinib debido a un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco. Las directrices de la FDA en la reunión de tipo C respaldan el inicio de un posible ensayo de registro La empresa tiene previsto iniciar un posible ensayo clínico de fase 2/3 que permita el registro en el segundo trimestre de 2023 en pacientes con MUM HLA-A2 negativo de primera línea.

El diseño del ensayo clínico de fase 2/3 incorpora la orientación y los comentarios de la FDA tras una reciente reunión de tipo C. Los pacientes inscritos en la fase 2 continuarán en tratamiento dentro del mismo ensayo clínico y se considerarán junto con los pacientes inscritos adicionales para evaluar la supervivencia global (SG) en apoyo de un posible ensayo de registro de fase 3. En la porción de fase 2 del ensayo clínico, aproximadamente 230 pacientes serán aleatorizados en una base 2:1 para el tratamiento con la combinación de darovasertib y crizotinib en el brazo de tratamiento o la elección de los investigadores en el brazo de control, seleccionado entre una combinación de ipilimumab (ipi) y nivolumab (nivo), monoterapia dirigida a PD1 o DTIC.

El brazo de tratamiento de la porción de fase 2 incluye un estudio anidado para confirmar la dosis de combinación de avance para el ensayo clínico integrado de fase 2/3 u que incluye cohortes a las dosis de expansión de fase 2 de (i) darovasertib 300 mg BID + crizotinib 200 mg BID y (ii) darovasertib 200 mg BID + crizotinib 200 mg BID. Según el diseño de estudio anidado, los pacientes inscritos en la cohorte con la dosis de avance se incluirán en el ensayo clínico de registro de fase 2/3. La parte de fase 2 del ensayo clínico contempla un conjunto de datos de eficacia y seguridad de aproximadamente 200 pacientes aleatorizados 2:1 con el brazo de tratamiento a la dosis de avance para respaldar una posible aprobación acelerada basada en la mediana de la SLP mediante revisión central independiente ciega como criterio de valoración primario.

Los pacientes inscritos en la fase 2 a la dosis seleccionada continuarían en tratamiento y se incluirían en el análisis del estudio de fase 3, complementado con la inscripción de aproximadamente 120 pacientes adicionales en la parte de fase 3 del ensayo clínico con aleatorización 2:1 sobre la misma base que la parte de fase 2. Este paciente, que sigue en tratamiento, fue tratado con la combinación de darovasertib y crizotinib en virtud de un protocolo de uso compasivo. Los datos clínicos preliminares mostraron: observó una reducción del tumor ocular del ~80% tras cuatro meses de tratamiento y sigue en terapia; evitó la enucleación del ojo afectado, lo que la empresa cree que es el primer caso notificado de terapia neoadyuvante sistémica que resulta en la conservación del ojo; pronta respuesta al tratamiento, incluida la reducción progresiva del tumor, determinada por la medición de la altura apical del tumor realizada por el investigador, a lo largo de cada mes de tratamiento, incluida una reducción del tumor ocular de aproximadamente el 30% al cabo de un mes, con una reducción del tamaño de la lesión ocular hasta aproximarse al umbral para la braquiterapia con placas, y una mayor reducción del tumor ocular hasta el ~50% al cabo de dos meses, el ~70% al cabo de tres meses y el ~80% al cabo de cuatro meses de tratamiento; mejora de la visión tras el curso del tratamiento y tratamiento de una catarata grave: la puntuación de la visión antes del tratamiento fue de 6/120, donde 6/60 es ceguera legal; la puntuación de la visión después del tratamiento fue de 6/5, lo que refleja una mejora superior a 20 veces y da como resultado una visión mejor que la normal.