Kronos Bio, Inc. anunció datos preliminares positivos de la porción de escalada de dosis de fase 1 del ensayo clínico de fase 1/2 en curso del KB-0742 en la Conferencia Internacional AACR-NCI-EORTC en Boston, Massachusetts. El KB-0742 es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9) de la compañía, descubierto internamente, altamente selectivo y biodisponible por vía oral, que se está desarrollando para tratar tumores sólidos adictos a la transcripción. Estos tumores incluyen cánceres impulsados por la fusión de factores de transcripción, como los sarcomas, así como tumores dependientes de MYC, como el cáncer de mama, ovario y pulmón triple negativo.

El análisis preliminar incluyó a 28 pacientes inscritos en un estudio de escalada de dosis que recibieron dosis desde 10 mg hasta 60 mg (corte de datos el 1 de septiembre de 2023). El KB-0742 demostró actividad antitumoral como agente único en pacientes muy pretratados con tipos tumorales adictos a la transcripción y exhibió un perfil de seguridad manejable, sin que se observara neutropenia de grado 3/4. El KB-0742 también demostró una exposición proporcional a la dosis y el compromiso de la diana y una semivida plasmática de 24 horas, lo que permitió una dosificación intermitente.

La larga semivida plasmática permitió al KB-0742 alcanzar concentraciones farmacológicamente activas sostenidas, evitando al mismo tiempo concentraciones máximas (Cmáx) potencialmente tóxicas. Los tipos tumorales más comunes de estos pacientes fueron colorrectal (5), cordoma (4), sarcoma (4), pulmón (3) y mama (3). Dado que aún no se ha identificado la dosis máxima tolerada, continúa la inscripción en la porción de ampliación de dosis y se está dosificando a los pacientes en el nivel de dosis de 80 mg.

Paralelamente, la porción de expansión de dosis en curso del estudio, que comenzó en enero de 2023, está inscribiendo a pacientes con tumores dependientes de MYC y otros adictos a la transcripción en dos cohortes al nivel de dosis de 60 mg. Los datos de esta porción de expansión de dosis del estudio se esperan para mediados de 2024. Actividad antitumoral como agente único en pacientes muy pretratados con tipos de tumores adictos a la transcripción: En la fecha de corte de los datos del 1 de septiembre de 2023, había 28 pacientes inscritos en la porción de ampliación de dosis del ensayo con dosis que oscilaban entre 10 mg y 60 mg.

Los pacientes habían recibido una mediana de 3,5 líneas de terapia previas y la mediana de duración del tratamiento fue de 57 (rango de 2 a 398) días y la mediana de seguimiento fue de 86 (rango de 57 a 114) días. En el nivel de dosis de 60 mg (n=14), se observaron pruebas de compromiso de la diana mediante la reducción de pSER2 y cambios proporcionales en los genes que responden a CDK9. Se observó una reducción tumoral (1 PR, 1 SD) en dos pacientes con liposarcoma mixoide, un tipo de tumor transcripcionalmente adicto caracterizado por un FT de fusión quimérico, consistente con la actividad sobre el mecanismo.

De estos dos pacientes con liposarcoma mixoide, uno (7ª línea) tuvo una respuesta parcial (según RECIST v1.1) que duró 113 días y el segundo logró una reducción del 26% en los diámetros tumorales con enfermedad estable. Nueve (44%) pacientes de numerosos tipos de cáncer tuvieron enfermedad estable como mejor respuesta, y la tasa global de control de la enfermedad fue del 48% (definida como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable). Los liposarcomas mixoides están impulsados por una fusión de factores de transcripción que respalda la hipótesis terapéutica de que la inhibición de CDK9 con KB-0742 puede dirigirse selectivamente a estos y otros tumores adictos a la transcripción.

Perfil de seguridad manejable sin neutropenia de grado 3 o 4: Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) que se produjeron en >20% de los pacientes incluyeron náuseas (64%), vómitos (68%) y fatiga (29%), todos ellos de grado 1/2. No se observó neutropenia de grado 3/4 ni muertes relacionadas con el tratamiento. Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento fueron la enfermedad progresiva, los AET y la retirada del consentimiento.