Krystal Biotech, Inc. ha anunciado que ha ampliado su cartera de I+D a la oncología y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha aceptado su solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de su principal candidato a fármaco oncológico KB707 para el tratamiento de tumores malignos sólidos localmente avanzados o metastásicos. El KB707 es un vector HSV-1 modificado diseñado para liberar genes que codifican tanto la IL-12 como la IL-2 humanas en el microambiente tumoral y promover la eliminación sistémica del tumor mediada por la inmunidad. Se están desarrollando dos formulaciones del KB707, una en solución para inyección transcutánea y otra inhalada (nebulizada) para administración pulmonar.

La FDA ha aceptado el IND de la Sociedad para evaluar el KB707 intratumoral en pacientes con tumores sólidos accesibles mediante inyección transcutánea, y la Sociedad espera iniciar un estudio de fase 1 en el segundo semestre de 2023. La Sociedad tiene previsto presentar una enmienda al IND del KB707 en el segundo semestre de 2023 para evaluar el KB707 inhalado en un ensayo clínico en el primer semestre de 2024. La interleucina-2 (IL-2) y la interleucina-12 (IL-12) son citocinas secretadas con funciones complementarias que promueven la inmunidad mediada por células en los seres humanos.

Se ha demostrado que tanto la IL-2 como la IL-12 provocan respuestas inmunitarias antitumorales en modelos preclínicos o clínicos y se ha estudiado ampliamente su potencial en la inmunoterapia del cáncer. A pesar de los prometedores signos de eficacia, ha resultado difícil aprovechar eficazmente la IL-2 y la IL-12 para obtener beneficios terapéuticos, ya que la administración sistémica suele tolerarse mal y sus vidas medias intrínsecamente cortas requieren niveles de dosis elevados e intervalos de dosis extremadamente frecuentes. El KB707 aprovecha el vector HSV-1 modificado de la empresa ?

y su capacidad de administrar eficazmente una carga útil de ADN duradera sin replicación activa y con una citotoxicidad mínima ? para impulsar la expresión local y sostenida de citocinas dentro del microambiente tumoral y maximizar la ventana terapéutica y el beneficio de la IL-2 y la IL-12. En estudios preclínicos, se ha demostrado que el KB707 transduce eficazmente células de mamífero in vitro que conducen a la secreción de IL-2 e IL-12 bioactivas y puede impulsar la expresión localizada y duradera de citocinas en la piel de ratones tras una inyección intradérmica.

Además, en modelos estrictos de ratones singénicos "fríos" refractarios a los inhibidores de los puntos de control, la administración de IL2 e IL12 murinas equivalentes mediante vectores del VHS-1 provocó respuestas antitumorales sólidas y beneficios para la supervivencia, incluso mediante inyección intratumoral en modelos de melanoma B16F10 de flanco único y doble, así como mediante administración intratraqueal en un modelo de osteosarcoma metastásico K7M2, con pruebas de protección frente a la reexposición tumoral en ambos modelos que sugieren una inmunidad adaptativa prolongada. El estudio intratumoral KB707 de fase 1/Opal 1 es un estudio abierto, multicéntrico, de monoterapia, escalada de dosis y expansión, en el que se inscriben pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, que han recaído o son refractarios al tratamiento estándar, con al menos un tumor medible e inyectable accesible por vía transcutánea.

El objetivo primario del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad del KB707. También se evaluará la eficacia mediante múltiples medidas, como la tasa de respuesta global, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global, y se evaluarán los efectos inmunológicos de la monoterapia con KB707 en el tejido tumoral, los ganglios linfáticos y la sangre.