Kymera Therapeutics, Inc. anunció que presentará datos preclínicos sobre KT-253, un degradador heterobifuncional de MDM2 potente y selectivo. Los datos se presentarán en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que se celebrará del 8 al 15 de junio en Fráncfort (Alemania). El KT-253 se dirige contra MDM2, el regulador crucial del supresor tumoral más común, p53.

El p53 permanece intacto (de tipo salvaje) en cerca del 50% de los cánceres, lo que significa que conserva su capacidad de modular el crecimiento de las células cancerosas. Aunque se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas (IME) para estabilizar y regular al alza la expresión de p53, se ha descubierto que inducen un bucle de retroalimentación que aumenta los niveles de la proteína MDM2, lo que puede reprimir a p53 y limitar su eficacia. En estudios preclínicos, el KT-253 ha demostrado su capacidad para superar el bucle de retroalimentación MDM2 e inducir rápidamente la muerte de las células cancerosas con exposiciones breves, lo que brinda la oportunidad de mejorar su eficacia y su perfil de seguridad.

Los nuevos resultados muestran que una dosis única elevada de KT-253 administrada por vía intravenosa (IV) en modelos preclínicos de leucemia linfoblástica aguda (LLA RS4;11) y leucemia mieloide aguda (LMA MV4;11) provocó una degradación >90% de MDM2 en los tumores a la hora de la dosis, una fuerte regulación al alza de p53 y la inducción de la apoptosis en las primeras 8-24 horas, y regresiones tumorales sostenidas. Por el contrario, las dosis más bajas de KT-253 administradas por vía IV con mayor frecuencia o la repetición de la dosis con un SMI MDM2 oral sólo produjeron una activación de p53 y una inducción de la apoptosis relativamente débiles y una modesta inhibición del crecimiento tumoral. Estos resultados sugieren que un régimen de dosificación IV en pulsos del KT-253 tiene potencial para un perfil de eficacia y seguridad mejorado respecto a los SMI MDM2 actualmente en la clínica.