Kymera Therapeutics, Inc. anunció que en la Reunión Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que se celebrará del 13 al 16 de junio de 2024 en Madrid, España, se presentarán nuevos datos de fase 1 de KT-333, un degradador de STAT3 primero en su clase, que destacan la seguridad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y las respuestas clínicas. Los resultados publicados en un resumen de la EHA, que incluyen un corte de datos al 6 de febrero de 2024, demuestran que el KT-333 es un degradador potente y selectivo de STAT3 que ha demostrado respuestas clínicamente significativas en poblaciones específicas de pacientes. Se espera que la presentación del póster incluya datos adicionales, incluidos PK/PD, seguridad y resultados de las evaluaciones de respuesta a la enfermedad de pacientes adicionales posteriores a la fecha de corte del resumen.

El resumen informó de los datos de fase 1 de 39 pacientes inscritos a través de seis niveles de dosis (DL) con una media de 8,7 dosis, incluidos pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (LHc), linfoma no Hodgkin de células B?s, linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma periférico de células T (PTCL), leucemia linfocítica granular grande (LGL-L), leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), así como tumores sólidos. Los resultados más destacados incluyen: Dos respuestas completas en dos pacientes con LNHc en DL4, tres respuestas parciales en pacientes con LCCT en DL2, 4 y 5, y enfermedad estable en cuatro pacientes con tumores sólidos en DL3-4. El KT-333 alcanzó una degradación máxima de hasta el 97,5% en células mononucleares de sangre periférica en DL1-5 en el ciclo 1, con evidencias de inhibición de la vía STAT3 y regulación a la baja de biomarcadores inflamatorios en sangre total. Notablemente, el KT-333 produjo una reducción robusta de la expresión de STAT3, pSTAT3 y SOCS3 en una biopsia tumoral de CTCL en DL4.

Tanto en la sangre periférica como en el tumor se observó la inducción de una firma génica estimulada por IFN-? predictiva de la sensibilidad al anti-PD1, lo que sugiere una respuesta inmunomoduladora favorable en el microambiente tumoral tras el tratamiento con KT-333. Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la exposición plasmática de KT-333, alcanzándose los niveles previstos para ser eficaces.

En general, el KT-333 fue bien tolerado y los acontecimientos adversos más frecuentes fueron estomatitis, náuseas, aumento de ALT, estreñimiento y fatiga. Se observaron dos toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en DL5, incluyendo estomatitis de grado 3 y artralgia en dos pacientes distintos de LGL-L. No se observaron DLT en pacientes con linfoma o tumor sólido en el momento del corte.

La estomatitis de grado 3 fue también el único acontecimiento adverso grave relacionado con KT-333. El ensayo de fase 1a del KT-333 está actualmente en curso. La empresa espera completar el estudio y compartir datos clínicos adicionales para informar sobre los próximos pasos de desarrollo del programa en 2024 en una próxima reunión médica.

El KT-333 es un potente degradador altamente selectivo de STAT3 en desarrollo para el tratamiento de múltiples patologías dependientes de STAT3, incluidas las neoplasias hematológicas y los tumores sólidos. El STAT3 es un factor de transcripción no regulado que se activa a través de una variedad de receptores de citoquinas y factores de crecimiento diferentes mediante las Janus quinasas (JAK), así como a través de proteínas de fusión oncogénicas y mutaciones en el propio STAT3. En ciertas células malignas, la activación de STAT3 se pone en marcha de forma exagerada, lo que conduce a una respuesta inmunitaria atenuada, a la progresión tumoral y a la metástasis.

El papel de STAT3 como impulsor del cáncer y modulador del microambiente tumoral ha sido validado en multitud de estudios, lo que lo convierte en un firme candidato a diana en el tratamiento del cáncer. El KT-333 fue el primer degradador contra un factor de transcripción no farmacológico en entrar en la clínica y el ensayo clínico de fase 1 está diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y actividad clínica del KT-333 dosificado semanalmente en pacientes adultos con linfomas, leucemias y tumores sólidos en recaída y/o refractarios. Los datos clínicos del ensayo de fase 1 del KT-333 han mostrado evidencias de degradación de la proteína STAT3 dirigida en humanos con inhibición asociada de la vía STAT3, junto con signos tempranos de actividad antitumoral, lo que pone de relieve el potencial de los degradadores heterobifuncionales para dirigirse a este factor de transcripción que antes no se podía combatir.

El ensayo de fase 1a del KT-333 está actualmente en curso.