Merck anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha aprobado KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 de Merck, en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, para el tratamiento de primera línea de adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado no resecable o metastásico negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La aprobación se basa en los datos del ensayo de fase 3 KEYNOTE-859, en el que KEYTRUDA más quimioterapia redujo el riesgo de muerte en un 22% (HR=0,78 [IC 95%, 0,70-0,87]; p < 0,0001) en comparación con la quimioterapia sola para estos pacientes. La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 12,9 meses (IC del 95%, 11,9-14,0) para KEYTRUDA más quimioterapia frente a 11,5 meses (IC del 95%, 10,6-12,1) para la quimioterapia sola.

Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales, pueden producirse en cualquier sistema orgánico o tejido y pueden afectar a más de un sistema corporal simultáneamente. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden producirse en cualquier momento durante o después del tratamiento con KEYTRUDA, incluyendo neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis, reacciones dermatológicas, rechazo de trasplantes de órganos sólidos y complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Es posible que las reacciones adversas inmunomediadas importantes enumeradas aquí no incluyan todas las posibles reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales.

La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas inmunomediadas son esenciales para garantizar el uso seguro de KEYTRUDA. En función de la gravedad de la reacción adversa, KEYTRUDA debe suspenderse o interrumpirse permanentemente y administrarse corticosteroides si procede. KEYTRUDA también puede causar reacciones graves o potencialmente mortales relacionadas con la infusión.

Basándose en su mecanismo de acción, KEYTRUDA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. KEYNOTE-859 es un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se inscribieron 1.579 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la JEM avanzado HER2 negativo que no habían recibido previamente terapia sistémica para la enfermedad metastásica. Las pacientes con una enfermedad autoinmune que requiriera terapia sistémica en los dos años siguientes al tratamiento o una afección médica que requiriera inmunosupresión no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir KEYTRUDA (200 mg cada tres semanas) en combinación con quimioterapia con fluoropirimidina y platino (n=790), o placebo en combinación con quimioterapia (n=789). Todas las pacientes recibieron quimioterapia a elección del investigador (5-fluorouracilo más cisplatino [FP] o capecitabina más oxaliplatino [CAPOX]). Todos los medicamentos del estudio, excepto la capecitabina oral, se administraron en infusión intravenosa durante cada ciclo de tres semanas.

Los agentes de platino podían administrarse durante seis o más ciclos siguiendo las directrices locales. El tratamiento con KEYTRUDA continuó hasta la progresión de la enfermedad definida por RECIST v1.1 según lo determinado por la revisión central independiente ciega (BICR), toxicidad inaceptable o un máximo de 24 meses. La medida de resultado de eficacia principal fue la SG.

Otras medidas secundarias de eficacia fueron la supervivencia sin progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta evaluada por BICR mediante RECIST v1.1, modificado para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de cinco lesiones diana por órgano. El 97% de los pacientes tenía enfermedad metastásica (estadio IV) y el 3% tenía enfermedad localmente avanzada no resecable. El 78% de los pacientes tenían tumores que expresaban PD-L1 (CPS =1) y el 5% (n=74) tenían tumores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H).

El 86% de los pacientes recibieron CAPOX. Se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG, la SLP y la ORR en los pacientes aleatorizados para recibir KEYTRUDA más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola en el análisis provisional preespecificado de la SG. En el estudio, se produjo una reducción del 22% en el riesgo de muerte con KEYTRUDA más quimioterapia (HR=0,78 [IC 95%, 0,70-0,87]; p < 0,0001) frente a la quimioterapia sola.

La mediana de la SG para los pacientes que recibieron KEYTRUDA más quimioterapia fue de 12,9 meses (IC del 95%, 11,9-14,0) frente a 11,5 meses (IC del 95%, 10,6-12,1) para los que recibieron quimioterapia sola. En un análisis exploratorio de subgrupos en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS < 1]) (n=344) en el momento del análisis provisional preespecificado de la SG, la mediana de la SG fue de 12,7 meses (IC 95%, 11,4-15,0) para KEYTRUDA más quimioterapia y de 12,2 meses (IC 95%, 9,5, 14,0) para la quimioterapia sola (HR=0,92 [IC 95%, 0,73-1,17]). La mediana de la duración de la exposición a KEYTRUDA fue de 6,2 meses (intervalo, 1 día a 33,7 meses).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 45% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. Las reacciones adversas graves en >2% de los pacientes incluyeron neumonía (4,1%), diarrea (3,9%), hemorragia (3,9%) y vómitos (2,4%). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 8% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluyendo infección (2,3%) y tromboembolismo (1,3%).

La interrupción permanente de KEYTRUDA debido a reacciones adversas se produjo en el 15% de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de KEYTRUDA en =1% fueron infecciones (1,8%) y diarrea (1,0%). Las interrupciones de la dosis de KEYTRUDA debidas a reacciones adversas se produjeron en el 65% de los pacientes; las reacciones adversas o anomalías de laboratorio que condujeron a la interrupción de KEYTRUDA (=2%) fueron neutropenia (21%), trombocitopenia (13%), diarrea (5,5%), fatiga (4,8%), infección (4.8%), anemia (4,5%), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) (4,3%), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (3,8%), aumento de la bilirrubina sanguínea (3,3%), disminución del recuento de glóbulos blancos (2,2%), náuseas (2%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar y vómitos (2% cada uno).

Las reacciones adversas más frecuentes (todos los grados =20%) en los pacientes que recibieron KEYTRUDA fueron neuropatía periférica (47%), náuseas (46%), fatiga (40%), diarrea (36%), vómitos (34%), disminución del apetito (29%), dolor abdominal (26%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (25%), estreñimiento (22%) y pérdida de peso (20%).