NeuBase Therapeutics, Inc. anunció un amplio conjunto de datos preclínicos de seguridad y eficacia de su programa de desarrollo Stealth Editors que demuestran la capacidad de lograr la edición de genes con un sistema no inmunogénico. Estos datos preclínicos se presentaron en una ponencia oral de la Dra. Dani Stoltzfus, Vicepresidenta de Investigación de NeuBase, titulada "Edición génica sin nucleasas con ácidos nucleicos peptídicos: una nueva clase de editores génicos in vivo", en la Reunión Anual de la ASGCT 2023. Estos datos apoyan un nuevo enfoque de edición génica in vivo que permite marcar un locus en el genoma que alberga una mutación con un compuesto sintético simple y reclutar la propia maquinaria de la célula para reparar la mutación.

Se espera que este enfoque no inmunogénico de alta fidelidad ofrezca ventajas en comparación con las enzimas CRISPR/Cas bacterianas modificadas para aplicaciones de edición génica in vivo desde el punto de vista de la seguridad y la durabilidad del efecto", declaró Dietrich A. Stephan, doctor y fundador y director ejecutivo de NeuBase. Edición ex vivo con editores Stealth - La empresa investigó las capacidades de un nuevo sistema de edición para editar eficazmente células humanas ex vivo. El sistema de edición se compone de dos reactivos sintéticos: un ácido nucleico peptídico modificado y una molécula donante de oligonucleótidos.

Las células humanas se modificaron para que contuvieran un sistema reportero fluorométrico que permite una lectura colorimétrica rápida y en tiempo real de la corrección de una mutación de cambio de marco en el genoma. El resultado de los estudios mostró un aumento dependiente de la dosis en la corrección de la mutación genética basada en la expresión de la nueva proteína fluorescente funcional en comparación con varios controles, lo que pone de relieve un aumento titulable de la eficacia con la que los editores Stealth pueden comprometer el genoma para aprovechar la propia maquinaria de la célula para corregir la mutación. La empresa ha dado pasos hacia el aumento de la eficacia de la edición en los últimos meses y cree que la eficacia seguirá aumentando con las mejoras técnicas.

Este sistema fluorométrico ex vivo es rápidamente modificable para incluir cualquier diana de edición génica de interés y permitir un rápido cribado frente a diversas dianas para identificar éxitos, apoyando tanto la incipiente cartera propia de programas terapéuticos de la empresa, que ésta tiene previsto anunciar a finales de este año, como posibles asociaciones de investigación. Perfil no inmunógeno demostrado en células mononucleares de sangre periférica humana (oPBMCso) - La empresa demostró la naturaleza sigilosa de su solución de edición con PBMC de múltiples donantes tratadas con inmunoestimulantes conocidos o con editores sigilosos empaquetados dentro de una nanopartícula lipídica. Los resultados de este estudio muestran que las PBMC tratadas con un editor Stealth no afectaron a la viabilidad celular.

Además, no hubo respuesta inmunitaria celular para las células tratadas con el editor Stealth en comparación con el control (PBS) en las cinco citocinas medidas, en yuxtaposición directa con los controles positivos, que provocaron una fuerte respuesta de citocinas. La conclusión de estos datos es que los editores Stealth no provocan respuestas inmunitarias innatas en el formato encapsulado en el que se administrarían sistémicamente, y la empresa cree que es probable que esto sea un diferenciador importante de su tecnología cuando se pase a la edición génica in vivo. Administrado mediante una tecnología de liberación no inmunogénica u Utilizando una tecnología validada clínicamente, la empresa ha generado nanopartículas lipídicas (LNP) Stealth Editor en las que el diámetro hidrodinámico es de aproximadamente 70 nm y el índice de polidispersidad es < 0,1. Además, el producto farmacológico de la empresa tiene un pH fisiológicamente aceptable de 7,3 y una osmolalidad en el rango de 300.

Estos datos demuestran que NeuBase ha superado el reto de cómo encapsular los editores Stealth y sientan las bases para llevar este programa a estudios in vivo.