Nurix Therapeutics, Inc. ha anunciado la presentación de datos clínicos y preclínicos de sus programas de degradación selectiva de proteínas, NX-5948 y NX-2127, que se están evaluando en ensayos clínicos de fase 1 en curso en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída/refractarias. Estos datos se presentan en la 17ª Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno (ICML) que se celebra del 13 al 17 de junio en Lugano, Suiza. Ambos compuestos, disponibles por vía oral, son degradadores eficaces de la BTK, una diana terapéutica clave en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B, incluido el linfoma primario del SNC.

Las limitaciones de los actuales inhibidores covalentes y no covalentes de la BTK incluyen la susceptibilidad al escape mutacional como base de la resistencia. Las pruebas recientes también sugieren que ciertas mutaciones de resistencia son catalíticamente inactivas pero mantienen la capacidad de impulsar el crecimiento celular a través de una putativa función de andamiaje de la proteína. Los degradadores de BTK de Nurix tienen el potencial de abordar estas limitaciones de los inhibidores de BTK y proporcionar una nueva opción terapéutica para los pacientes.

Detalles de las presentaciones en el ICML Una presentación de póster titulada Prueba de concepto del NX-2127, un degradador de proteínas de doble diana de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), primero en su clase, con actividad inmunomoduladora, en pacientes con LDCBG reveló datos actualizados de seguridad y farmacodinámica (PD) de pacientes tratados en el estudio de fase 1 en curso del NX-2127 y destacó estudios de casos de dos pacientes con LDCBG de la parte de escalada de dosis de fase 1a del ensayo que demostraban la actividad clínica del NX-2127. Un paciente, que entró en el estudio con LDCB en estadio IV habiendo recibido y fracasado cuatro líneas previas de terapia sistémica, fue tratado con la dosis de 300 mg una vez al día de NX-2127 y experimentó una respuesta completa en la primera evaluación (semana 8), que se confirmó en la semana 16 y se mantuvo hasta la semana 24. A fecha de este comunicado de prensa, el paciente permanece en el estudio con más de 12 meses de seguimiento.

Un segundo paciente tratado con la dosis inferior de 100 mg de NX-2127, también con cuatro líneas previas de terapia sistémica para el DLBCL, experimentó una enfermedad estable seguida de una enfermedad progresiva. Las cohortes de expansión de dosis de fase 1b de NX-2127 en DLBCL y MCL se centrarán en la dosificación de 300mg una vez al día. Se presentaron datos demográficos y de seguridad actualizados de 37 pacientes (14 con linfoma no Hodgkin y 23 con leucemia linfocítica crónica) inscritos y tratados hasta el 14 de enero de 2023.

Los pacientes estaban muy pretratados con una mediana de cuatro (rango 2u11) líneas previas de terapia sistémica. Los datos demuestran que el tratamiento con NX-2127 fue bien tolerado con resultados de seguridad coherentes con las divulgaciones anteriores. El tratamiento con NX-2127 produjo una degradación rápida y sostenida de la BTK y la degradación del neosustrato de cereblón IKZF1 en el rango terapéutico previsto.

Una segunda presentación de póster tituladaRobust Bruton's tyrosine kinase (BTK) degradation with NX-5948, an oral BTK degrader, in a first-in-human phase 1a trial in patients with relapsed/refractory B cell malignancies disclosed initial demographics and pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) data as of December 1, 2022, from the first seven patients enrolled in the ongoing Phase 1a trial in patients with relapsed or refractory B cell malignancies. Los datos incluyen a pacientes de la parte de escalada de dosis del ensayo que recibieron dosis orales diarias de NX-5948 a 50 mg (n=4) o 100 mg (n=3).Los datos del estudio incluyen a pacientes de diversas indicaciones de linfoma no Hodgkin, como DLBCL (n=2), MCL (n=2), linfoma de zona marginal (MZL) (n=2) y linfoma folicular (FL) (n=1). Todos los pacientes habían recibido y fracasado múltiples líneas de tratamiento previas (mediana=4, intervalo 3u10). Los datos sugieren que el NX-5948 presenta una farmacocinética proporcional a la dosis, con una absorción rápida y una semivida que admite la dosificación diaria, así como exposiciones (tanto AUC como Cmáx) que aumentan con la dosis.

El NX-5948 produjo una degradación rápida, robusta y sostenida de la BTK en todos los pacientes a los que se administró la dosis, independientemente de su nivel inicial absoluto de BTK o del tipo de tumor. Una tercera presentación de póster titulada La degradación de BTK como estrategia terapéutica novedosa en el linfoma del SNC recidivante: Preclinical proof of concept studies in intracranial patient-derived model describe los resultados preclínicos que demuestran la utilidad potencial del NX-5948 para abordar la necesidad no cubierta en pacientes con linfoma del SNC, que podría incluir tanto el linfoma primario como el secundario del SNC. En este estudio se evaluó la actividad farmacodinámica del NX-5948 en un modelo intracraneal de linfoma del SNC utilizando células SC1 derivadas de pacientes.

Las células SC1 proceden de un paciente con linfoma secundario del SNC de células B grandes altamente refractario CD79b y mutante EVT6, resistente a R-CHOP, dosis altas de metotrexato/rituximab, etopósido, Ara-C e irradiación. Tras la implantación intracraneal en ratones RAG-/-, las células SC1 crecen de forma agresiva. La administración oral de NX-5948 en ratones portadores de tumores SC1 intracraneales establecidos produjo una degradación del 98% de la BTK en células de linfoma SC1 aisladas seis horas después de la dosificación de NX-5948, cuantificada mediante análisis de inmunoblot.

El tratamiento diario con NX-5948 se asoció a una prolongación significativa de la supervivencia en comparación con el control y con los ratones tratados diariamente con ibrutinib (p= 8,6x10-5; N=6 ratones/cohorte). La prolongación de la supervivencia fue aún más evidente tras el cese de la dosificación a los 100 días. En conjunto, estos resultados preclínicos respaldan la justificación de incluir a pacientes con linfoma del SNC en el estudio de fase 1 en curso del NX-5948.

Una cuarta presentación de póster titulada Las mutaciones de resistencia a fármacos en BTK se producen en clases enzimáticas distintas y se superan mediante la degradación de BTK es una presentación encore de la presentación oral de la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología en diciembre de 2022 que fue para la serie en curso 2023 Best of ASH presentada en múltiples lugares. La presentación destaca el descubrimiento de que los degradadores de BTK de Nurix son capaces de superar las mutaciones de resistencia a los inhibidores de BTK emergentes del tratamiento. Este trabajo de colaboración de Nurix e investigadores de la Universidad de Miami y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center detalla la aparición de nuevas mutaciones de resistencia a los inhibidores de BTK que carecen de la función enzimática de BTK pero siguen impulsando el crecimiento tumoral.

Estas mutaciones okinase deficiento y okinase deado recientemente identificadas subrayan la importancia de la función de andamiaje de la BTK, que es abordable de forma única por la modalidad de degradador de BTK. En la presentación, se analizaron cinco mutaciones diferentes de resistencia a la BTK clínicamente emergentes y se categorizaron como quinasa competente, quinasa deficiente o quinasa muerta, cada una de las cuales confiere un espectro diferente de resistencia a las terapias disponibles. El NX-2127 resultó ser ampliamente activo contra cada una de estas mutaciones.

Estos hallazgos se tradujeron en una degradación de BTK clínicamente significativa en el ensayo clínico de fase 1 y en una actividad clínica independiente de las mutaciones de BTK de base.