La filial de Pharma Equity Group, Reponex Pharmaceuticals A/S, ha informado de unos resultados finales muy positivos del ensayo clínico de fase 2 del fármaco candidato patentado por la empresa, RNX-051. Se trata del tratamiento de pacientes con cáncer de colon derecho y pólipos/adenomas de colon derecho (precursores del cáncer) con el fármaco candidato RNX-051 de la empresa. Los colaboradores clínicos de la empresa que han realizado el ensayo informan de lo siguiente: Los pacientes con lesiones precursoras del cáncer de colon (adenomas) albergan una microbiota intestinal diferente a la de los controles sanos.

Se ha descubierto que distintas bacterias influyen en el revestimiento intestinal promoviendo la inflamación crónica y mediante la interacción con mecanismos moleculares en las células intestinales que pueden conducir al cáncer de intestino. Un mecanismo central de las bacterias con capacidad para promover el cáncer es producir una biopelícula que recubre la superficie interna de la pared intestinal. En los pacientes en los que el cáncer ya se ha desarrollado, se sabe que bacterias distintas como Fusobacterium nucleatum y Bacteroides fragilis desplazan el sistema inmunitario dentro del tumor, lo que conduce a un mayor riesgo de propagación metastásica del cáncer.

Los mecanismos son complejos pero están mediados por la reducción de la función de las células inmunitarias que están eliminando activamente las células cancerosas. Justificación: La administración de los dos antibióticos fosfomicina y metronidazol (componentes del RNX-051) con propiedades distintas que garantizan un efecto tanto en el revestimiento del colon como en el interior del cáncer mediante administración local puede cambiar el medio que conduce a un menor riesgo de generación de adenomas y a una mayor sensibilidad a las células inmunitarias o a las terapias que modulan el sistema inmunitario, como los inhibidores de los puntos de control inmunitario. El ensayo MEFO constaba de dos brazos: el primero en pacientes con adenomas (el "brazo del adenoma") y el segundo en pacientes con cáncer en el lado derecho del intestino (el "brazo del cáncer").

Uno de los principales objetivos era modificar la biopelícula en el "brazo del adenoma" y mejorar la composición bacteriana relacionada con el tumor en el "brazo del cáncer". En ambos brazos se hizo hincapié en la modulación de las células inmunitarias de forma positiva para aumentar su capacidad de eliminar las células precursoras o cancerosas.

Protocolo: Doce pacientes y diez pacientes fueron tratados en los respectivos brazos de los ensayos con RNX-051 administrado en un aerosol mucoadhesivo y los adenomas o el tumor se extirparon aproximadamente una semana después de la intervención. Mediante análisis microscópicos avanzados dirigidos a determinadas bacterias y ciertas células del microambiente tumoral, y análisis inmunológicos avanzados que incluían análisis genómicos tanto de las bacterias como de las lesiones precursoras y cancerosas, se obtuvo una imagen global en profundidad de las lesiones precursoras y del cáncer antes y después del tratamiento. En el brazo del adenoma, se alcanzó el objetivo principal del estudio, demostrar un impacto en la biomasa bacteriana, con una reducción masiva de la biopelícula del revestimiento intestinal (reducción de más de 30 veces) una semana después del tratamiento, de una media del 0,003% al 0,0001% de la biomasa bacteriana (p=0,025).

Se demostró un impacto en la aparición de células inmunitarias específicas conocidas por ser cruciales en la respuesta inmunitaria contra el cáncer (macrófagos y células T). Para los macrófagos, la densidad fue del 2,2% en los adenomas no tratados y del 3,4% en los adenomas tratados (p=0,030), y para las células T CD3, la densidad fue de 524 células/mm2 en los adenomas no tratados y de 727 células/mm2 en los adenomas tratados (p=0,018). En la secuenciación del metagenoma para evaluar la diversidad de bacterias y la composición específica de las mismas antes y después del tratamiento, no hubo reducción de la diversidad de bacterias, mientras que se produjo un aumento del género Bacteroides (mediana de 6,9% frente a 10,8%, p=0,016), una bacteria comensal intestinal que contiene especies tanto antiinflamatorias como proinflamatorias.

En el brazo oncológico, en los pacientes con un alto contenido de biopelícula bacteriana, se produjo una reducción estadísticamente significativa de la biopelícula en la periferia del tumor, de una media del 0,255% al 0,013% de la biomasa bacteriana (p=0,025). Al mismo tiempo, pudo observarse un cambio en el equilibrio de las células inmunitarias en el núcleo tumoral, que se tradujo en un aumento de la proporción de células T especialmente activas en la promoción de la muerte de las células tumorales, de una proporción media de 0,30 CD8/CD3 a una proporción media de 1,19 (p=0,016). En la secuenciación del metagenoma para evaluar la diversidad de bacterias y la composición específica de las mismas antes y después del tratamiento, se observó un efecto claro y estadísticamente significativo.

La aplicación de RNX-051 redujo drásticamente o eliminó el Fusobacterium nucleatum promotor del cáncer (mediana del 15,2% al 0%, p=0,008) y aumentó los Lactobacillales protectores del cáncer (mediana del 0,23% al 2,72% p=0,023) en el centro tumoral sin reducir la diversidad de la microbiota intestinal asociada a la mucosa. Conclusiones: Basándose en los resultados del ensayo MEFO, parece haber un camino claro para establecer si el tratamiento con RNX-051 como dosis única e incluso repetida en pacientes con adenomas en el intestino conducirá a la prevención de adenomas. En el caso de los pacientes con cáncer de colon, parece pertinente investigar si el cambio en la composición de las células inmunitarias (aumento) y las bacterias promotoras del cáncer (reducción) puede dar lugar a efectos positivos en una cohorte más amplia de pacientes y si los ensayos de combinación con RNX-051 más terapia inmunitaria también pueden aportar beneficios a los pacientes con cáncer de intestino.

La dirección de Reponex concluye que su medicamento patentado RNX-051 parece ser muy eficaz para el fin previsto. Una sola aplicación local reduce drásticamente la biopelícula asociada al tumor y puede incluso eliminar totalmente el Fusobacterium nucleatum promotor del cáncer en el tumor una semana después del tratamiento.