PHARMING GROUP N.V. Pharming Group N.V. anunció nuevos datos del ensayo pivotal de fase II/III de leniolisib para el tratamiento del síndrome de la fosfoinositida 3-cinasa delta (PI3Kd) activada (APDS), una inmunodeficiencia primaria. El investigador principal, el doctor V. Koneti Rao, médico de plantilla de la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias de los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Maryland, compartió los resultados en una presentación en la Reunión Anual de la Sociedad de Inmunología Clínica (CIS) 2022. Tal y como se anunció el 2 de febrero de 2022, la parte del ensayo clínico de fase III, multinacional, triple ciego, controlado con placebo y aleatorizado, realizado por Novartis, cumplió sus criterios de valoración coprincipales, que evaluaban la reducción del tamaño de los ganglios linfáticos y la corrección de la inmunodeficiencia.
La reducción de las lesiones de linfadenopatía y el aumento de la proporción de células B ingenuas son importantes en esta población, ya que indican una reducción de los marcadores de la enfermedad APDS. Presentados por primera vez en el CIS, los criterios de valoración coprincipales en el día 85 después del inicio demostraron: En las lesiones de linfadenopatía índice, un cambio medio ajustado estadísticamente significativo en la suma del producto de los diámetros (SPD) transformada en log10 de -0,30 entre los pacientes que recibieron leniolisib en comparación con -0,06 entre los pacientes que recibieron placebo (IC del 95%: - 0.37, -0,11; p=0,0012); A partir de un nivel inicial del ?48%, se produjo un aumento del 34,76% en la proporción de células B naïve en los pacientes que recibieron leniolisib frente a un descenso del -5,37% en los pacientes que recibieron placebo (IC del 95%: 28,51, 51,75; p?0.0001). El fármaco del estudio fue bien tolerado.
No se produjeron acontecimientos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento del estudio, no hubo muertes y la incidencia de acontecimientos adversos graves (EAG) fue menor en el grupo de leniolisib que en el de placebo. No se sospechó que ninguno de los EAS estuviera relacionado con el tratamiento del estudio. Pharming planea comenzar a presentar solicitudes regulatorias globales para el leniolisib en el segundo trimestre de 2022 y, sujeto a la aprobación, lanzar el tratamiento en los EE.UU. en el primer trimestre de 2023 y comenzar una serie de lanzamientos europeos en la segunda mitad de 2023.
El APDS es una inmunodeficiencia primaria rara que afecta aproximadamente a una o dos personas por millón. También conocida como PASLI, está causada por variantes en uno de los dos genes, PIK3CD o PIK3R1, que regulan la maduración de los glóbulos blancos. Las variantes de estos genes conducen a la hiperactividad de la vía PI3Kd (fosfoinositida 3-cinasa delta).
La señalización equilibrada en la vía PI3Kd es esencial para la función inmunitaria fisiológica. Cuando esta vía es hiperactiva, las células inmunitarias no maduran ni funcionan correctamente, lo que conduce a la inmunodeficiencia y la desregulación. El APDS se caracteriza por infecciones sinopulmonares graves y recurrentes, linfoproliferación, autoinmunidad y enteropatía.
Dado que estos síntomas pueden asociarse a una serie de afecciones, incluidas otras inmunodeficiencias primarias, las personas con APDS suelen ser diagnosticadas erróneamente y sufren una media de 7 años de retraso en el diagnóstico. Como el APDS es una enfermedad progresiva, este retraso puede conducir a una acumulación de daños con el tiempo, incluyendo daños pulmonares permanentes y linfoma. La única forma de diagnosticar definitivamente esta enfermedad es mediante pruebas genéticas.
El leniolisib es un inhibidor de molécula pequeña de la isoforma delta de la subunidad catalítica de 110 kDa de la PI3K de clase IA con actividades inmunomoduladoras y potencialmente antineoplásicas. El leniolisib inhibe la producción de fosfatidilinositol-3-4-5-trifosfato (PIP3). El PIP3 sirve como un importante mensajero celular que activa específicamente la AKT (a través de la PDK1) y regula una multitud de funciones celulares como la proliferación, la diferenciación, la producción de citoquinas, la supervivencia celular, la angiogénesis y el metabolismo.
A diferencia de la PI3Ka y la PI3Kß, que se expresan de forma ubicua, la PI3K? y la PI3K? se expresan principalmente en las células de origen hematopoyético.
El papel central de la PI3K? en la regulación de numerosas funciones celulares del sistema inmunitario adaptativo (células B y, en menor medida, células T), así como del sistema inmunitario innato (neutrófilos, mastocitos y macrófagos), indica claramente que la PI3K? es una diana terapéutica válida y potencialmente eficaz para varias enfermedades inmunitarias.
Hasta la fecha, el leniolisib ha sido bien tolerado tanto en el ensayo de fase 1 en humanos, en sujetos sanos, como en el estudio de fase II/III que permite el registro.
