Pliant Therapeutics, Inc. anunció datos positivos de INTEGRIS-PSC, un ensayo clínico de fase 2a de bexotegrast en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP) y sospecha de fibrosis hepática de moderada a grave. El ensayo cumplió sus criterios de valoración primarios y secundarios, demostrando que el bexotegrast fue bien tolerado durante un periodo de tratamiento de 12 semanas y que sus concentraciones plasmáticas aumentaron con la dosis. Los criterios exploratorios de valoración de la eficacia del ensayo evaluaron los cambios en los marcadores de fibrosis hepática, la puntuación de fibrosis hepática mejorada (ELF) y los niveles de PRO-C3, así como la bioquímica hepática y la resonancia magnética (RM) del hígado.

Los resultados en las tres dosis iniciales probadas mostraron que el bexotegrast redujo tanto la puntuación ELF como los niveles de PRO-C3 en la semana 12 en todas las dosis en relación con el placebo, con diferencias estadísticamente significativas en la dosis de 160 mg en relación con el placebo en la semana 12. Los pacientes también mostraron una estabilización de los marcadores de fibrosis hepática. Los pacientes también mostraron una estabilización de la química hepática, incluida una tendencia dependiente de la dosis en la reducción de los niveles de fosfatasa alcalina (ALP), en relación con el placebo en la Semana 12. Además, los resultados preliminares de las imágenes por resonancia magnética sugieren una mejora de la función de los hepatocitos y del flujo biliar con bexotegrast 160 mg.

Los datos provisionales de doce semanas de la cohorte de dosis altas de 320 mg se esperan para el primer trimestre de 2024. INTEGRIS-PSC es un ensayo de fase 2a multinacional, aleatorizado, con dosis variables, doble ciego y controlado con placebo que evalúa el bexotegrast en dosis de una vez al día de 40 mg, 80 mg, 160 mg o placebo durante 12 semanas en 85 pacientes con PSC. Se inscribieron 64 pacientes en los brazos activos y 21 pacientes en el brazo placebo.

La empresa cree que el INTEGRIS-PSC es el primer ensayo clínico aleatorizado que utiliza una estrategia de enriquecimiento para inscribir a pacientes con sospecha de fibrosis hepática de moderada a grave basada en la medida de la rigidez hepática, la puntuación ELF o la biopsia hepática histórica. Las características basales de la población del ensayo reflejaron este enriquecimiento. El criterio de valoración primario del ensayo INTEGRIS-PSC es la evaluación de la seguridad y tolerabilidad del bexotegrast.

El criterio de valoración secundario es la evaluación de su farmacocinética. El bexotegrast fue bien tolerado en las tres dosis probadas. De los 64 pacientes tratados con bexotegrast, 60 (94%) completaron las 12 semanas de tratamiento sin muertes ni acontecimientos adversos graves o relacionados con el fármaco (AAG).

La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AETT) fueron de gravedad leve o moderada y compatibles con los síntomas de la enfermedad PSC. Los pacientes del ensayo que padecían enfermedad inflamatoria intestinal (EII) concomitante no experimentaron ningún cambio en sus síntomas de EII, medidos mediante la puntuación parcial de Mayo, mientras seguían el tratamiento. Las concentraciones plasmáticas totales y no ligadas de bexotegrast aumentaron con la dosis. Se observó un efecto del tratamiento sobre la puntuación ELF en todos los grupos de dosis de bexotegrast.

La puntuación ELF es un marcador pronóstico bien establecido de la gravedad de la enfermedad hepática y de los acontecimientos relacionados con el hígado en pacientes con fibrosis avanzada. La FEB está fuertemente asociada a la supervivencia sin trasplante en la CEP y puede ser útil como marcador sustitutivo en los ensayos clínicos. El bexotegrast redujo las puntuaciones de ELF en relación con el placebo en todas las dosis, con una significación estadística alcanzada en la dosis de 160 mg.

El grupo de dosis de 160 mg de bexotegrast demostró una reducción del 84% del cambio en la puntuación de ELF en relación con el placebo en la semana 12. Es importante destacar que, en el grupo de dosis de 160 mg, se observaron reducciones estadísticamente significativas en los tres componentes de la puntuación ELF (inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1), propéptido N-terminal del procolágeno III (PIIINP) y ácido hialurónico (AH)). Asimismo, la dosis de 160 mg de bexotegrast mostró una reducción estadísticamente significativa del nivel de PRO-C3 en relación con el placebo en la semana 12.

El PRO-C3 es un biomarcador de la fibrogénesis activa, con niveles más altos asociados a una mayor actividad de la enfermedad. Los pacientes con CEP tienden a presentar niveles elevados o fluctuantes de bioquímica hepática. Los pacientes tratados con bexotegrast mostraron una estabilización de los niveles de bioquímica hepática, incluyendo la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), así como la bilirrubina total y directa, en todas las dosis frente a los aumentos del placebo en la semana 12.

Además, los pacientes tratados con bexotegrast con niveles basales elevados de ALP (es decir, > límite superior de la normalidad) mostraron una tendencia dependiente de la dosis a la reducción de la ALP en relación con el placebo en la semana 12. Las imágenes preliminares de RM del hígado utilizando contraste de gadoxedato mostraron pequeños aumentos en el realce relativo de la RM desde el valor basal en todos los grupos de dosis, en comparación con una disminución observada en el grupo placebo hasta la semana 12. El realce relativo de la IRM utilizando contraste de gadoxedato es una medida de la función hepatocitaria, con un aumento del realce que sugiere una mejora de la función hepatocitaria.

Del mismo modo, el cambio en el tiempo de llegada del gadoxedato al conducto biliar común desde el inicio hasta la semana 12 fue más corto en los brazos de bexotegrast en comparación con el grupo placebo. El tiempo de llegada es una medida del flujo biliar, con tiempos más cortos que sugieren una mejora del flujo biliar. Los pacientes con CEP suelen experimentar prurito, o picor, como parte de su enfermedad.

El tratamiento con bexotegrast demostró reducciones dependientes de la dosis en la Escala de Calificación Numérica del Picor en relación con el placebo, con significación estadística alcanzada en la dosis de 160 mg en la semana 12.