Regeneron Pharmaceuticals, Inc. y Alnylam Pharmaceuticals, Inc. anunciaron resultados provisionales positivos de la parte en curso de dosis única ascendente del estudio de fase 1 de ALN-APP, un terapéutico de ARNi en investigación dirigido a la proteína precursora amiloide (APP) en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la angiopatía amiloide cerebral (AAC). Se han inscrito 20 pacientes en tres cohortes de dosis única en la Parte A del estudio de fase 1 en curso en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. En este estudio hasta la fecha, las dosis únicas de ALN-APP, que se administran mediante inyección intratecal, han sido bien toleradas.

Todos los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve o moderada, y los datos disponibles del líquido cefalorraquídeo para leucocitos y proteínas parecen similares a los del placebo. Los primeros datos para la cadena ligera de neurofilamentos de un subconjunto de cohortes (2 de 3 estudiadas) parecían comparables al placebo. Los pacientes tratados con ALN-APP experimentaron una reducción en el líquido cefalorraquídeo, dependiente de la dosis, rápida y sostenida, tanto de APPa soluble (sAPPa) como de APPß (sAPPß), biomarcadores del compromiso de la diana, con una reducción máxima del 84% y el 90%, respectivamente.

La mediana de las disminuciones de ambos biomarcadores, superior al 70%, se mantuvo durante al menos tres meses con la dosis más alta probada. Está previsto comunicar los resultados provisionales detallados de este estudio en una próxima conferencia científica. Estos primeros resultados establecen la primera traslación a humanos de la plataforma de conjugado C16-ARNsi patentada por Alnylam para la administración en el sistema nervioso central (SNC) y son la primera demostración clínica de silenciamiento génico en el cerebro humano mediante una terapéutica de ARNi.

En la Parte A del estudio de fase 1 (Canadá, Países Bajos, Reino Unido y Estados Unidos) se están explorando más a fondo las dosis únicas de ALN-APP para evaluar la seguridad y la duración de la acción a más largo plazo e identificar el régimen de dosis múltiples para la Parte B. La Parte B incluirá a pacientes de la Parte A, y ha recibido la aprobación reglamentaria para proceder en Canadá, donde se ha inscrito a la mayoría de los pacientes del ensayo clínico de la Parte A. Se compartirán datos preclínicos adicionales, así como los datos clínicos emergentes anunciados el 26 de abril de 2023, con la FDA, que ha puesto una suspensión clínica parcial a la Parte B en EE.UU. debido a hallazgos observados en estudios toxicológicos crónicos no clínicos previos. Además del ALN-APP, Alnylam y Regeneron han nombrado diez dianas en el SNC como parte de su colaboración exclusiva establecida en 2019 para descubrir terapias de ARNi para enfermedades oculares y del SNC.