Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado resultados provisionales positivos de la parte en curso de dosis única ascendente del estudio de fase 1 de ALN-APP, una terapia de ARNi en investigación dirigida contra la proteína precursora amiloide (APP) en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la angiopatía amiloide cerebral (AAC). Se han inscrito 20 pacientes en tres cohortes de dosis única en la Parte A del estudio de fase 1 en curso en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. En este estudio hasta la fecha, las dosis únicas de ALN-APP, que se administran mediante inyección intratecal, han sido bien toleradas.

Todos los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve o moderada, y los datos disponibles del líquido cefalorraquídeo para leucocitos y proteínas parecen similares a los del placebo. Los primeros datos para la cadena ligera de neurofilamentos de un subconjunto de cohortes (2 de 3 estudiadas) parecían comparables al placebo. Los pacientes tratados con ALN-APP experimentaron una reducción dependiente de la dosis, rápida y sostenida en el líquido cefalorraquídeo tanto de APPa soluble (sAPPa) como de APPß (sAPPß), biomarcadores del compromiso de la diana, con una reducción máxima del 84% y el 90%, respectivamente.

La mediana de las disminuciones de ambos biomarcadores, superior al 70%, se mantuvo durante al menos tres meses con la dosis más alta probada. Está previsto comunicar los resultados provisionales detallados de este estudio en una próxima conferencia científica. Estos primeros resultados establecen la primera traslación a humanos de la plataforma de conjugado C16-ARNsi patentada por Alnylam para la administración en el sistema nervioso central (SNC) y son la primera demostración clínica de silenciamiento génico en el cerebro humano mediante una terapéutica de ARNi.

En la Parte A del estudio de fase 1 (Canadá, Países Bajos, Reino Unido y Estados Unidos) se están explorando más a fondo las dosis únicas de ALN-APP para evaluar la seguridad y la duración de la acción a más largo plazo e identificar el régimen de dosis múltiples para la Parte B. La Parte B incluirá a pacientes de la Parte A, y ha recibido la aprobación reglamentaria para proceder en Canadá, donde se ha inscrito a la mayoría de los pacientes del ensayo clínico de la Parte A. Se compartirán datos preclínicos adicionales, así como los datos clínicos emergentes anunciados el 26 de abril de 2023, con la FDA, que ha puesto una suspensión clínica parcial a la Parte B en EE.UU. debido a hallazgos observados en estudios toxicológicos crónicos no clínicos previos. El estudio de fase 1 es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del ALN-APP en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EOAD).

El estudio se está realizando en dos partes: fase de dosis única ascendente y fase de dosis múltiple en pacientes con EOAD. La inscripción prevista para este estudio es de hasta 60 pacientes. La lectura provisional del estudio de fase 1 del ALN-APP se centra en evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los niveles de los biomarcadores de compromiso diana, sAPP y sAPP.

El ALN-APP es un fármaco terapéutico de ARNi en investigación, de administración intratecal, dirigido contra la proteína precursora amiloide (APP), en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la angiopatía amiloide cerebral (AAC). Las mutaciones genéticas que aumentan la producción de APP o alteran su escisión causan la EA de inicio precoz, la AAC de inicio precoz o ambas. El ALN-APP está diseñado para disminuir el ARNm del APP en el sistema nervioso central (SNC), para disminuir la síntesis de la proteína APP y de todos los productos de escisión intracelulares y extracelulares derivados del APP, incluido el beta amiloide (Aß).

Se espera que la reducción de la producción de proteína APP disminuya la secreción de péptidos Aß que se agregan en depósitos amiloides extracelulares y reduzca los productos de escisión de APP intraneuronales que desencadenan la formación de ovillos neurofibrilares y causan la disfunción neuronal en la enfermedad de Alzheimer. ALN-APP es el primer programa que utiliza la tecnología de conjugado C16-siRNA propiedad de Alnylam, que permite una mejor administración a las células del SNC. Este programa se está desarrollando en colaboración entre Regeneron y Alnylam Pharmaceuticals.

La seguridad y la eficacia del ALN-APP no han sido evaluadas por la FDA, la EMA ni ninguna otra autoridad sanitaria. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente y la forma más común de demencia, que afecta a más de 30 millones de personas en todo el mundo. La EA se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria y el deterioro cognitivo, con acumulación neuropatológica de placas amiloides, ovillos neurofibrilares y neuroinflamación, lo que en última instancia provoca una atrofia cerebral significativa.

La progresión de la enfermedad se traduce en una pérdida progresiva de independencia, una mayor carga para los cuidadores, la institucionalización y la muerte prematura. La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EOAD) se refiere a un subgrupo de EA con inicio de los síntomas antes de los 65 años, que representa aproximadamente entre el 4% y el 6% de toda la EA. La EOAD es la principal causa de demencia en individuos jóvenes y es una causa significativa de discapacidad y mortalidad temprana.

Las opciones terapéuticas disponibles incluyen el tratamiento sintomático y el tratamiento para reducir los depósitos de amiloide en el cerebro. Actualmente no existen tratamientos disponibles que hayan demostrado detener o invertir la progresión de la enfermedad.