Relay Therapeutics, Inc. anunció los datos clínicos iniciales de RLY-2608, el primer inhibidor alostérico, panmutante y selectivo de isoformas de PI3Ka conocido en investigación. Los datos respaldan la prueba clínica inicial del mecanismo, demostrando que el RLY-2608 logró una participación selectiva en la diana a múltiples dosis eficaces previstas con un perfil inicial favorable de seguridad y tolerabilidad. Estos datos se presentarán el 18 de abril en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

ReDiscover u RLY-2608 Primer ensayo en humanos: RLY-2608 está siendo evaluado actualmente en una porción de escalada de dosis en curso de ReDiscover, un ensayo first-in-human, que fue diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y actividad antitumoral preliminar en dos brazos separados. El brazo de monoterapia comenzó en diciembre de 2021 e inscribió a 19 pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos con una mutación de PI3Ka. Este brazo incluyó una amplia diversidad de tumores sólidos, predominantemente tipos tumorales que no se preveía que fueran sensibles a la inhibición de PI3Ka con un solo agente. El brazo de combinación de RLY-2608 + fulvestrant comenzó en abril de 2022 e inscribió a 23 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación de PI3Ka, HR+ y HER2u.

En ambos brazos del estudio, las pacientes inscritas habían recibido un nivel significativo de terapia previa, incluidas todas las pacientes con cáncer de mama que habían recibido al menos una terapia endocrina e inhibidor CDK4/6 previos. La fecha de corte de los datos comunicados en la AACR fue el 9 de marzo de 2023. Amplia gama de mutaciones de PI3Ka representadas en las pacientes inscritas: Entre las 27 pacientes con cáncer de mama (4 mono + 23 combo), 12 presentaban mutaciones de quinasa, 10 mutaciones helicoidales y nueve otras mutaciones.

Se logró una exposición sostenida a la diana de ~80%+ de inhibición de la PI3Ka mutante a dosis múltiples: En el brazo de monoterapia, los pacientes recibieron siete dosis diferentes, desde 50 mg dos veces al día (BID) hasta 400 mg BID. En el brazo de combinación, los pacientes recibieron cinco dosis BID diferentes, desde 100 mg hasta 800 mg BID. El RLY-2608 alcanzó una exposición selectiva al objetivo a dosis múltiples, definiéndose la exposición al objetivo como una inhibición continua de la PI3Ka mutante de aproximadamente el 80 por ciento o superior.

Esto se alcanzó en monoterapia de 400 mg BID y en dosis combinadas de 600 mg BID y 800 mg BID. Inhibición selectiva de PI3Ka demostrada: El RLY-2608 demostró un compromiso selectivo mutante de la diana PI3Ka a dosis múltiples. Se observó un impacto limitado sobre la homeostasis de la glucosa en general y no se observó hiperglucemia de grado 3.

Se cree que la homeostasis de la glucosa es un indicador importante tanto del perfil de selectividad clínica del RLY-2608 como de su capacidad potencial para evitar esta toxicidad clave fuera de diana asociada a la inhibición de tipo salvaje. La disminución de las mutaciones de PI3Ka en el ctADN de muestras de pacientes respalda la validación clínica inicial de la capacidad de RLY-2608 para inhibir selectivamente una amplia gama de mutaciones de PI3Ka de forma dependiente de la dosis. El análisis inicial de seguridad respalda un perfil significativamente diferenciado: El RLY-2608 ha sido generalmente bien tolerado en los 42 pacientes tratados hasta la fecha de corte: El perfil de seguridad global consistió en su mayoría en acontecimientos adversos (AA) de bajo grado que fueron manejables y reversibles; en todas las dosis, no hubo toxicidades limitantes de la dosis, ni AA que llevaran a la interrupción del tratamiento, ni AA de grado 4-5.

Entre los pacientes que recibieron dosis en las exposiciones objetivo (mono: 400 mg BID; combo: 600 mg BID y 800 mg BID; n=17), los EA fueron en su mayoría acontecimientos de bajo grado que fueron manejables y reversibles: No hubo hiperglucemia, diarrea ni erupción cutánea de grado 3, que son los EA más comúnmente asociados con la interrupción del tratamiento para las terapias en investigación y aprobadas existentes; No hubo reducciones de dosis ni interrupciones debidas a EA. La baja tasa de modificaciones de la dosis relacionadas con los EA permitió una intensidad media de la dosis de al menos el 98% en todos los niveles de dosis.