SELLAS Life Sciences Group, Inc. anunció resultados positivos de su estudio en curso de fase 1 de escalada de dosis, primero en humanos, de su inhibidor altamente selectivo de CDK9, GFH009, en pacientes con neoplasias hematológicas en recaída y/o refractarias (r/r). Los resultados incluyen datos preliminares de seguridad y eficacia presentados esta semana en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), junto con datos actualizados desde la fecha de corte del resumen de la ASH, el 2 de agosto de 2022. Un paciente tratado con GFH009, en la cohorte de 30 mg una vez por semana, logró una respuesta completa (RC) confirmada, que es la primera RC notificada en leucemia mieloide aguda (LMA) con cualquier monoterapia con inhibidores de CDK9.

No se detectó enfermedad residual mínima (ERM) en este paciente con RC y se informó de una recuperación completa de neutrófilos, plaquetas y glóbulos rojos. También se observaron efectos anticancerígenos a múltiples niveles de dosis tanto en el grupo de tratamiento de la LMA r/r como en el de linfoma r/r. Los recuentos de neutrófilos mejoraron en la mayoría de los pacientes de ambos grupos durante el tratamiento, y se observaron neutropenias graves relacionadas con el fármaco en menos del 10% de los pacientes inscritos.

No se han identificado toxicidades limitantes de la dosis en ninguno de los niveles estudiados hasta la fecha y aún no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada. Hasta la fecha se han inscrito un total de 57 pacientes, entre ellos 31 con linfoma r/r y 26 con LMA r/r. Todos los pacientes inscritos hasta la fecha estaban fuertemente pretratados con hasta seis líneas de terapia previa.

El ensayo de escalada de dosis se planificó originalmente con dosis fijas por paciente que oscilaban entre 2,5 mg y 30 mg, administradas en infusiones de 30 minutos dos veces por semana. El diseño inicial se basó en las toxicidades esperadas observadas en ensayos publicados anteriormente con otros inhibidores de CDK9, que eran principalmente neutropenias graves. Sin embargo, la ausencia de toxicidades graves observadas, incluso en el nivel de dosis más alto de 30 mg, brindó la oportunidad tanto de escalar aún más los niveles de dosis como de explorar un régimen de dosificación de una vez a la semana más cómodo para el paciente sin sacrificar la eficacia.

Los nuevos regímenes de dosificación añadidos al ensayo en curso incluyen 40 mg administrados dos veces por semana y 30 mg, 45 mg y 60 mg administrados una vez por semana, en todos los cuales se han inscrito todos los pacientes excepto en la cohorte de 60 mg. Todas las cohortes de escalada de dosis previstas inicialmente con 2,5 mg, 4,5 mg, 9 mg, 15 mg, 22,5 mg y 30 mg de GFH009 administrados dos veces por semana también están totalmente inscritas. La cohorte de 45 mg una vez a la semana, aunque está totalmente inscrita, aún no se ha analizado.

Se observó una eficacia aparente sin toxicidades significativas en múltiples niveles de dosis que iban de 9 mg a 30 mg, lo que sugiere una amplia ventana terapéutica, que es un rasgo clave para un alto potencial de combinación. La enfermedad estable (MS) se mantuvo en ciertos pacientes durante más de 8 meses y un paciente que sigue en tratamiento ha mantenido la MS durante más de un año, lo que sugiere un perfil de seguridad favorable con potencial para un tratamiento prolongado. Datos preliminares selectivos de eficacia de la monoterapia con GFH009 en el grupo de LMA r/r: Un paciente tiene una RC confirmada y es MRD negativo tras fracasar el régimen de azacitidina-venetoclax; Un paciente continuó en tratamiento durante 3 meses; Dos pacientes tuvieron descensos del recuento de blastos de =50% en la médula ósea (ambos r/r en tratamiento con azacitidina-venetoclax).

Datos preliminares sobre la eficacia de la monoterapia selectiva con GFH009 en el grupo de linfoma r/r: 2 pacientes tuvieron una respuesta parcial (RP); 4 pacientes alcanzaron la DS y uno de ellos la mantuvo durante más de un año mientras continuaba en monoterapia con GFH009. El perfil farmacocinético (FC) del GFH009 muestra concentraciones proporcionales a la dosis con un perfil bifásico de distribución tisular inicial rápida seguida de una eliminación más lenta de los tejidos. No hubo cambios aparentes dependientes del tiempo en el volumen de distribución ni en el aclaramiento.

Los estudios farmacodinámicos (PD) iniciales han mostrado claras reducciones en dos biomarcadores conocidos de la actividad de CDK9, MCL-1 y MYC. Se observó una respuesta de los biomarcadores en el 97,6% de los pacientes analizados (41 de 42 pacientes) con una disminución de la expresión de MCL-1 o MYC y en el 95,2% (40 de 42 pacientes) con una disminución de ambos biomarcadores.