Shattuck Labs, Inc. ha anunciado datos preclínicos en la reunión anual de 2022 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR). Esto incluye datos del SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), derivado de la plataforma ARC® de la compañía, y de la plataforma GADLEN de la compañía. La coestimulación de LIGHT (TNFSF14) con el bloqueo de TIGIT amplía la actividad de los inhibidores de los puntos de control (IPC) en los tumores refractarios y resistentes a los inhibidores de los puntos de control mediante la activación selectiva de las células mieloides y los linfocitos efectores.

Shattuck presentó datos preclínicos del SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), una proteína de fusión biespecífica de su plataforma ARC, que demuestra que el SL-9258 proporciona simultáneamente un bloqueo de los puntos de control a todos los ligandos de RVP expresados en el tumor y amplía la coestimulación inmunitaria mediante el ligando del TNF conocido como LIGHT. La capacidad de LIGHT de unirse y activar las células T CD8+ y las células asesinas naturales a través de las interacciones con uno de sus receptores conocido como HVEM y las células mieloides a través de las interacciones con su otro receptor conocido como LTbR, se traduce en fuertes respuestas antitumorales en modelos tumorales murinos de punto de control primario y de resistencia adquirida, donde los anticuerpos bloqueadores de TIGIT no demuestran ninguna actividad. El TIGIT-Fc-LIGHT fue evaluado y bien tolerado en primates no humanos a dosis de hasta 40 mg/kg y se observó una actividad farmacodinámica en el objetivo similar a la caracterizada preclínicamente en ratones.

En conjunto, estos resultados sugieren que TIGIT-Fc-LIGHT puede proporcionar un beneficio clínico a los pacientes refractarios a la terapia convencional de bloqueo de puntos de control. Los captadores biespecíficos de células T gamma/delta que contienen la proteína de fusión heterodimérica butirofilina 2A1/3A1 activan eficazmente las células T Vg9Vd2+ y promueven la eliminación de las células tumorales. Shattuck presentó datos preclínicos que ponen de relieve el potencial de los GADLEN para dirigir a las células T gamma delta a la eliminación de las células tumorales y, de paso, dilucidar aún más los marcadores de las células tumorales que son importantes para la actividad terapéutica de las terapias basadas en células T gamma delta.

Los GADLEN biespecíficos de Shattuck que contienen dominios extracelulares BTN2A1 y BTN3A1 heterodiméricos fusionados a través de enlazadores Fc inertes con dominios scFv, dirigidos a antígenos tumorales CD19 o CD20, demostraron su capacidad para inducir la proliferación, la degranulación y la producción de citoquinas en las células T Vg9Vd2+ con la coestimulación de un receptor de citotoxicidad natural o un receptor costimulador de células T. Además, los GADLEN dirigidos a CD19 y CD20 potenciaron la eliminación específica de las células de linfoma que expresan ambos antígenos diana.