Taysha Gene Therapies, Inc. ha anunciado datos clínicos positivos a largo plazo del ensayo en curso REVEAL de fase 1/2 en adolescentes y adultos y datos clínicos iniciales del ensayo pediátrico REVEAL de fase 1/2 que evalúa TSHA-102 en el síndrome de Rett. Elsa Rossignol, M.D., FRCP, FAAP, profesora asociada de neurociencia y pediatría en la Universidad de Montreal e investigadora principal del ensayo REVEAL en adolescentes y adultos. Ensayo REVEAL de fase 1/2 en adolescentes y adultos (Canadá y EE.UU.): primer estudio en humanos, abierto, aleatorizado, de escalada de dosis y de ampliación de dosis que evalúa la seguridad y la eficacia preliminar de TSHA-102 en adolescentes y mujeres adultas a partir de 12 años con síndrome de Rett debido a la mutación por pérdida de función de MECP2.

El TSHA-102 se administra como una única inyección intratecal lumbar. La escalada de dosis evaluará dos niveles de dosis de TSHA-102 secuencialmente. La dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis máxima administrada (DAM) establecida en la Parte A se administrará entonces durante la ampliación de dosis en la Parte B del estudio.

Dosificación completada en la cohorte uno (dosis baja, n=2) de 5.7x1014 vg totales Dosificado el primer paciente de la cohorte dos (dosis alta, n=3) de 1x1015 vg totales en el segundo trimestre de 2024 Datos iniciales disponibles sobre seguridad y eficacia de la cohorte dos previstos para el segundo semestre de 2024 Datos a más largo plazo del primer paciente adulto (20 años; deleción MECP2 grande; asociada a un fenotipo grave) y del segundo paciente adulto (21 años; mutación MECP2 sin sentido; asociada a un fenotipo más leve) con deterioro motor tardío, síndrome de Rett en estadio cuatro dosificado con TSHA-102 en la cohorte de dosis bajas: Generalmente bien tolerado sin eventos adversos graves (EAS) relacionados con TSHA-102 o toxicidades limitantes de la dosis (DLTs) a partir de la evaluación de 52 semanas post-tratamiento para el paciente uno y la evaluación de 36 semanas post-tratamiento para el paciente dos Mejoras sostenidas y nuevas observadas a través de múltiples dominios clínicos relativos a la línea de base, a partir de las 52 semanas post-tratamiento para el paciente uno, basado en observaciones clínicas reportadas por el Investigador Principal (IP), incluyendo: Habilidades motoras: mejoró la función de las manos y ganó capacidad para sentarse sin ayuda por primera vez en más de una década y mover las piernas (paciente uno), y mejoraron las estereotipias de las manos por primera vez desde la regresión a los tres años y mejoraron la postura y la estabilidad (paciente dos) Comunicación/Socialización: mejoró el interés social, la vocalización y la capacidad para utilizar un dispositivo de comunicación guiado por la mirada (paciente uno), y mejoró el interés social con una mayor respuesta a las palabras habladas y al contacto visual (paciente dos) Función autonómica: mejora de los patrones respiratorios, normalización de la calidad/duración del sueño por primera vez en 20 años y mejora de la circulación (paciente uno), y mejora de los patrones respiratorios y la circulación (paciente dos) Convulsiones: eventos convulsivos estables (paciente uno), y eventos convulsivos significativamente reducidos (paciente dos) Diario de convulsiones e informes del cuidador: Paciente uno en la semana 52 postratamiento: crisis estables con niveles más bajos de medicación anticonvulsiva en relación con los valores iniciales Paciente dos en la semana 36 postratamiento: crisis significativamente reducidas con niveles un 25% más bajos de medicación anticonvulsiva en relación con los valores iniciales (2-4 crisis por semana), con 8,5 meses declarados sin crisis Las mejoras clínicas observadas en múltiples mediciones de eficacia en relación con los valores iniciales incluyen: Paciente uno en la semana 52 postratamiento: Mejora sostenida de la impresión clínica global (CGI-I), de la impresión clínica global de la gravedad (CGI-S) y de los diarios de convulsiones, con nuevas mejoras en la evaluación revisada de la conducta motora (R-MBA), en la impresión global mejorada de los padres (PGI-I) y en el cuestionario de conducta del síndrome de Rett (RSBQ) tras la finalización de la reducción de esteroides y sirolimus Paciente dos en la semana 25 postratamiento: Mejoría sostenida en la CGI-I y la PGI-I, con nueva mejoría en el R-MBA y los diarios de convulsiones tras la finalización de la reducción de esteroides Ensayo pediátrico REVEAL de fase 1/2 (EE.UU. y Reino Unido): estudio abierto, aleatorizado, de escalada de dosis y de ampliación de dosis que evalúa la seguridad y la eficacia preliminar de TSHA-102 en mujeres pediátricas con síndrome de Rett debido a la mutación por pérdida de función de MECP2. El TSHA-102 se administra como una única inyección intratecal lumbar. La parte A del estudio se centrará en determinar la DMP y la DMT en pacientes de 5 a 8 años.

La parte B es la fase de expansión de dosis y evaluará TSHA-102 en la MAD o MTD en dos cohortes de edad (5 a 8 años y 3 a 5 años). Completada la dosificación en la cohorte uno (dosis baja, n=2) de 5,7x1014 vg totales Recibida la aprobación del IDMC a la solicitud de la Compañía de avanzar anticipadamente a la cohorte uno (dosis baja, n=2) de 5,7x1014 vg totales.s request to advance early to cohort two (high dose, n=3) evaluating 1x1015 total vg, with dosing to occur following IDMC review of the 42-day safety data from the first high dose patient in the adolescent and adult trial Dosing of first pediatric patient in cohort two expected in the third quarter of 2024 Initial available safety and efficacy data from cohort two expected in the second half of 2024. Datos a más largo plazo del primer paciente adulto (20 años; deleción MECP2 grande; asociada a un fenotipo grave) y del segundo paciente adulto (21 años; mutación MECP2 sin sentido; asociada a un fenotipo más leve) con deterioro motor tardío, síndrome de Rett en estadio cuatro dosificados con TSHA-102 en la cohorte de dosis baja: Generalmente bien tolerado sin eventos adversos graves (EAS) relacionados con TSHA-102 o toxicidades limitantes de la dosis (DLTs) a partir de la evaluación de 52 semanas post-tratamiento para el paciente uno y la evaluación de 36 semanas post-tratamiento para el paciente dos Mejoras sostenidas y nuevas observadas a través de múltiples dominios clínicos relativos a la línea de base, a partir de las 52 semanas post-tratamiento para el paciente uno, basado en observaciones clínicas reportadas por el Investigador Principal (IP), incluyendo: Habilidades motoras: mejoró la función de las manos y ganó capacidad para sentarse sin ayuda por primera vez en más de una década y mover las piernas (paciente uno), y mejoraron las estereotipias de las manos por primera vez desde la regresión a los tres años y mejoraron la postura y la estabilidad (paciente dos) Comunicación/Socialización: mejoró el interés social, la vocalización y la capacidad para utilizar un dispositivo de comunicación guiado por la mirada (paciente uno), y mejoró el interés social con una mayor respuesta a las palabras habladas y al contacto visual (paciente dos) Función autonómica: mejora de los patrones respiratorios, normalización de la calidad/duración del sueño por primera vez en 20 años y mejora de la circulación (paciente uno), y mejora de los patrones respiratorios y la circulación (paciente dos) Convulsiones: eventos convulsivos estables (paciente uno), y eventos convulsivos significativamente reducidos (paciente dos) Diario de convulsiones e informes del cuidador: Paciente uno en la semana 52 post-tratamiento: eventos convulsivos estables a niveles más bajos de medicación anticonvulsiva en relación con la línea de base Paciente dos en la semana 36 post-tratamiento: eventos convulsivos significativamente reducidos a niveles 25% más bajos de medicación anticonvulsiva en relación con la línea de base (2-4 convulsiones por semana), con 8,5 meses reportados libres de convulsiones.