Terns Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados de un estudio de fase 1 del TERN-701 en voluntarios occidentales sanos. El estudio es un ensayo en curso de fase 1 abierto, de dosis única ascendente, para evaluar la farmacocinética (FC), el efecto alimentario, la seguridad y la tolerabilidad del TERN-701 en adultos sanos. El TERN-701 es un fármaco Terns?

un potente inhibidor alostérico del BCR-ABL, patentado y administrado por vía oral, una nueva clase de terapia para la LMC que ha demostrado una eficacia y seguridad superiores en comparación con los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de sitio activo tradicionales. El ensayo de fase 1 de dosis única ascendente (SAD) está en curso en Estados Unidos y ha reclutado a 32 voluntarios sanos en cuatro cohortes de escalada de dosis de ocho participantes cada una para evaluar la FC, el efecto alimentario y la seguridad y tolerabilidad a dosis únicas que van de 20 mg a 160 mg. No se observaron cambios o tendencias clínicamente significativos en los datos de laboratorio clínico, las constantes vitales o los parámetros del electrocardiograma (ECG) en ningún nivel de dosis.

En todo el intervalo de dosis administradas hasta la fecha, la FC del TERN-701 fue lineal con una semivida media que osciló entre 8 y 12 horas. En las dosis de 80 mg y 160 mg, las exposiciones al TERN-701 durante 24 horas alcanzaron o superaron las concentraciones eficaces previstas según los datos preclínicos1, en consonancia con la actividad clínica y la seguridad observadas a estas dosis en el estudio de fase 1 en curso en China realizado por el socio, Hansoh Pharmaceuticals. En conjunto, el perfil PK del TERN-701 en participantes occidentales fue en general coherente con el observado en el estudio clínico de fase 1 en pacientes chinos con LMC.

Los resultados de la evaluación del efecto de la comida con 80 mg de TERN-701 no mostraron diferencias clínicamente significativas en las exposiciones plasmáticas (área bajo la curva, AUC) cuando se dosificó con una comida rica en grasas, en relación con el estado de ayuno. Estos resultados apoyan la posible dosificación del TERN-701 con o sin alimentos, una diferenciación inicial para el TERN-701 como inhibidor alostérico del BCR-ABL potencialmente mejor en su clase. El estudio de fase 1 con voluntarios sanos sigue en curso y procederá a inscribir cohortes de dosis de 320 mg y 400 mg.

Diseño del ensayo CARDINAL de fase 1 - El ensayo CARDINAL es un ensayo clínico de fase 1 global, multicéntrico, abierto y en dos partes para evaluar la seguridad, la FC y la eficacia del TERN-701 en participantes con LMC previamente tratada. La parte 1 es la porción de escalada de dosis del ensayo que evaluará la monoterapia con TERN-701 una vez al día en aproximadamente 24-36 adultos con LMC que se inscribirán en hasta cinco cohortes de dosis. Los participantes tendrán LMC en fase crónica con BCR-ABL confirmado y antecedentes de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima a al menos un TKI de segunda generación (nilotinib, dasatinib o bosutinib).

También se admiten participantes intolerantes al tratamiento previo con TKI (incluido el asciminib). Los criterios de valoración primarios para la Parte 1 son la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) durante el primer ciclo de tratamiento, y medidas adicionales de seguridad y tolerabilidad. Los criterios de valoración secundarios incluyen la PK del TERN-701 y evaluaciones de eficacia, como las respuestas hematológicas y moleculares medidas por el cambio respecto al valor basal en los niveles del transcrito BCR-ABL.

La dosis inicial es de 160 mg QD con escaladas de dosis tan altas como 500 mg QD y la opción de explorar una dosis más baja de 80 mg QD. La Parte 2 es la porción de expansión de dosis del ensayo que se planea inscribir a aproximadamente 40 pacientes, aleatorizados al tratamiento QD con una de las dos dosis de TERN-701 que se seleccionarán en función de los datos de la Parte 1. El criterio de valoración primario de la parte de expansión de dosis del ensayo es la eficacia, medida por las respuestas hematológicas y moleculares. Los criterios de valoración secundarios incluyen la seguridad, la tolerabilidad y la FC.

El objetivo general del ensayo CARDINAL es seleccionar la(s) dosis óptima(s) de TERN-701 para pasar a un posible ensayo pivotal en la LMC en fase crónica. El ensayo CARDINAL tiene previsto inscribirse en centros de EE.UU., Europa y otros territorios mundiales de Terns.