Theseus Pharmaceuticals, Inc. anunció que el primer paciente ha sido tratado en la porción de fase 1 del estudio de fase 1/2 en curso de Theseus para evaluar el candidato principal, THE-630, en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzados. THE-630 es un inhibidor panvariante del receptor tirosina quinasa KIT. Está diseñado para pacientes con GIST avanzados cuyo cáncer ha desarrollado resistencia a líneas terapéuticas anteriores al acumular mutaciones que hacen que esas terapias sean ineficaces. En el GIST, estas mutaciones se producen con mayor frecuencia en la proteína KIT, y un paciente puede tener múltiples mutaciones de KIT simultáneamente, lo que da lugar a una compleja heterogeneidad de la enfermedad. Los inhibidores panvariantes como THE-630 son moléculas terapéuticas únicas diseñadas para inhibir todas las mutaciones conocidas y clínicamente relevantes de una proteína diana para abordar el problema de la heterogeneidad de la enfermedad que contribuye a la resistencia al tratamiento. En estudios preclínicos, THE-630 demostró una potente actividad in vitro e in vivo contra todas las principales clases de mutaciones activadoras y resistentes de KIT en GIST. Además, THE-630 alcanzó las concentraciones sanguíneas inhibidoras panvariantes de KIT previstas a dosis tolerables y se asoció a una actividad antitumoral significativa. El estudio THE630-21-101 es un estudio de fase 1/2, abierto, multicéntrico, de expansión y escalado de dosis en humanos, diseñado para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de THE-630 oral (Número NCT: NCT05160168). Está previsto que el estudio se lleve a cabo en dos partes: una fase de intensificación de la dosis, seguida de una fase de expansión. La población de pacientes de la fase inicial de aumento de dosis (fase 1) del ensayo incluirá a pacientes con GIST irresecable o metastásico que hayan tenido una progresión de la enfermedad o sean intolerantes al tratamiento con imatinib y que también hayan recibido al menos uno de los siguientes: sunitinib, regorafenib, ripretinib o avapritinib. El objetivo principal de la fase de escalada de dosis es determinar el perfil de seguridad de THE-630, incluyendo las toxicidades limitantes de la dosis, la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de fase 2. Una vez que se haya determinado la dosis recomendada en la fase de escalada, la fase de expansión (Fase 2) inscribirá a pacientes con GIST irresecable o metastásico en cohortes definidas por la terapia previa, desde una población de segunda línea hasta una población de quinta línea. El objetivo principal de la fase de expansión es evaluar la actividad antitumoral de THE-630 en estas poblaciones de pacientes con GIST. Se espera que los datos del ensayo clínico de fase 1/2 sirvan de base para el desarrollo clínico posterior de THE-630, incluido el diseño de un ensayo de registro inicial en GIST de quinta línea, donde actualmente no hay ninguna terapia disponible y, por lo tanto, existe una importante necesidad insatisfecha. También se espera que THE-630 sea evaluado en GIST de segunda línea, donde un inhibidor pan-KIT con actividad contra todas las clases principales de mutaciones activadoras, o causantes de cáncer, y de resistencia tiene el potencial de ofrecer un beneficio clínico significativo sobre el estándar de atención actual. Se espera que los datos iniciales de la fase 1 del ensayo clínico se presenten en una reunión científica en el primer semestre de 2023. El GIST es el sarcoma más común del tracto gastrointestinal, con una estimación de entre 4.000 y 6.000 nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos cada año. Aproximadamente el 80% de los casos de GIST son impulsados por mutaciones que activan la actividad de la quinasa del receptor tirosina quinasa KIT, y hasta el 90% de todos los casos de recaída son impulsados por mutaciones de resistencia secundaria en KIT.