VYNE Therapeutics Inc. anunció la selección de un candidato a desarrollo para su programa de inhibidores orales de bromodominio y extra-terminal (oBETo) selectivos para BD2, el VYN202, para el tratamiento de afecciones inmuno-inflamatorias. El candidato principal fue seleccionado por VYNE a partir de una biblioteca de inhibidores BET selectivos de BD2 que VYNE licenció en exclusiva a Tay Therapeutics tras la recepción de un sólido paquete de datos preclínicos, incluidos resultados alentadores de modelos animales bien validados en diversos trastornos autoinmunes. VYNE también obtuvo los derechos de varios otros compuestos inhibidores BET selectivos de BD2 con perfiles moleculares atractivos que la empresa podrá desarrollar, a su discreción, en el futuro.

El VYN202 se dirige a las proteínas BET, que desempeñan un papel clave en la regulación de la transcripción génica a través de la interacción epigenética (oreadingo) con motivos químicos específicos en los dominios de la cola N-terminal de las histonas H3 y H4 que se extienden más allá de una unidad de nucleosoma. Como lectores epigenéticos, las proteínas BET son superpotenciadores de la transcripción génica que impulsan la producción hiperactiva de muchas proteínas proinflamatorias que caracterizan a las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias. Investigaciones recientes han destacado a las proteínas BET como importantes contribuyentes en la regulación de la actividad de los linfocitos B y T y, en modelos preclínicos, los inhibidores BET han demostrado su potencial para tratar una serie de enfermedades inmunoinflamatorias y fibróticas.

Los inhibidores BET sistémicos de primera generación que inhiben tanto los dominios BD1 como BD2 de las proteínas BET (inhibidores pan-BD BET) se han asociado históricamente a toxicidades gastrointestinales y hematológicas, como la trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) en los ensayos clínicos. La funcionalidad de BD1 se ha asociado a la regulación de genes responsables del mantenimiento del procesamiento celular homeostático, y que inhibir selectivamente BD1 o BD1 y BD2 puede contribuir a toxicidades limitantes de la dosis no deseadas. VYN202 está diseñado para ser significativamente más selectivo en la inhibición de BD2 que de BD1 con el objetivo de limitar el potencial de problemas de seguridad similares asociados con inhibidores pan-BD BET anteriores.

VYNE ha iniciado estudios IND para el VYN202 y tiene previsto presentar un IND a finales de año. Según el acuerdo de licencia de VYNE con Tay, VYNE tiene derechos mundiales exclusivos sobre los compuestos de su plataforma InhiBET, incluido el VYN202, para todas las aplicaciones en enfermedades humanas. Gilan et al, Science, 24 de abril de 2020; 368(6489): 387; Kawahito et al, Pulm.

Pharma. & Therp., 2021; 70:102057; Sun et al, Front. Pharmacol., 2021; 11:621093 y Faivre et al, Nature, 2020; 578:306.