Wave Life Sciences Ltd. anunció resultados positivos de su ensayo clínico de fase 1b/2a SELECT-HD de WVE-003, que se está desarrollando como potencial terapéutico modificador de la enfermedad de Huntington (EH). El WVE-003 es un oligonucleótido antisentido (ASO) selectivo de alelos, el primero de su clase, diseñado para reducir la proteína huntingtina mutante (mHTT) y preservar la proteína huntingtina sana de tipo salvaje (wtHTT). En la parte multidosis del estudio SELECT-HD (n=23), los participantes recibieron dosis intratecales cada ocho semanas (Q8W) de 30 mg de WVE-003 (n=16) o placebo (n=7), con 12 semanas de seguimiento (periodo total del estudio de 28 semanas).

Los resultados clave son los siguientes: En general, WVE-003 fue seguro y bien tolerado, sin que se notificaran acontecimientos adversos graves; el volumen ventricular estuvo en consonancia con la historia natural. Se observó una disminución significativa de la proteína mHTT durante el periodo de evaluación de 28 semanas. A las 24 semanas (8 semanas después de la última dosis), la disminución media de mHTT en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue del 46% frente al placebo (p=0,0007).

A las 28 semanas (12 semanas después de la última dosis), la disminución media de mHTT en LCR fue del 44% frente al placebo (p=0,0002), lo que respalda la dosificación trimestral o menos frecuente. La proteína wtHTT se conservó durante todo el periodo de evaluación de 28 semanas, lo que valida el silenciamiento selectivo de alelos. Además, se observaron aumentos estadísticamente significativos de la proteína wtHTT frente al placebo.

La proteína wtHTT favorece la salud y la función de las neuronas y es crucial para el flujo del LCR en los ventrículos. La mHTT también tiene un efecto perjudicial sobre la wtHTT a nivel proteínico, lo que disminuye aún más la función de la wtHTT. Sólo la disminución selectiva de la mHTT tiene potencial para aliviar su impacto negativo sobre la función de la proteína wtHTT.

La mayoría de los participantes tratados con WVE-003 tenían niveles de proteína ligera de neurofilamentos (NfL) que estaban en el rango del placebo o tenían niveles de NfL que aumentaban y volvían al rango del placebo. A las 24 semanas (la última evaluación por IRM), la reducción de mHTT se correlacionó con la ralentización de la atrofia caudada (R=-0,50; p=0,047). La atrofia del caudado es un biomarcador de imagen predictivo de los resultados clínicos, incluido el empeoramiento clínicamente significativo de la Puntuación Motora Total (TMS).

Aunque no se potenció para los resultados clínicos, se observó una ralentización del deterioro de la TMS para WVE-003 frente a placebo (4,25 de diferencia media a las 24 semanas, p=no significativa). La EH es un trastorno neurológico autosómico dominante debilitante y, en última instancia, mortal. La población con EH es significativa ?

sólo en Estados Unidos, aproximadamente 30.000 personas presentan síntomas clínicos de EH y más de 200.000 corren el riesgo de heredar la EH. Se espera que el WVE-003 aborde aproximadamente el 40% de los individuos con EH, y hasta el 80% de la EH podría abordarse en el futuro con otros candidatos dirigidos al SNP.