Alnylam Pharmaceuticals, Inc. anunció nuevos resultados de un análisis provisional de los datos exploratorios del periodo de extensión abierta (OLE) del estudio de fase 3 APOLLO-B de patisiran, una terapia de ARNi en investigación en desarrollo para el tratamiento de la amiloidosis mediada por transtiretina (ATTR) con miocardiopatía. Los resultados se presentaron en el Congreso Anual de la Asociación de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología (Heart Failure 2023; 20-23 de mayo de 2023). La empresa anunció previamente que APOLLO-B logró su criterio de valoración primario y alcanzó su primer criterio de valoración secundario durante el periodo doble ciego (DCE) de 12 meses y que ha presentado los datos de 18 meses a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) como enmienda a la solicitud suplementaria de nuevo fármaco (sNDA) para patisiran para el tratamiento de la cardiomiopatía de la amiloidosis ATTR.

Los resultados a 18 meses indican que los efectos favorables sobre la capacidad funcional y el estado de salud y la calidad de vida, medidos por la prueba de la marcha de 6 minutos (6-MWT) y el resumen general del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-OS), respectivamente, observados durante el periodo de DB se mantuvieron con el tratamiento continuado con patisiran durante el periodo de OLE. Los pacientes tratados con patisiran hasta los 18 meses también parecen haber mantenido una estabilidad relativa de los niveles de NT-proBNP y troponina I, medidas del estrés y la lesión cardíacos, respectivamente. Los pacientes que pasaron del placebo en el periodo DB al patisiran durante el periodo OLE parecen mostrar una ralentización de la progresión de la enfermedad o una estabilización relativa en estos mismos criterios de valoración en el mes 18.

Aunque el estudio APOLLO-B no se diseñó para mostrar beneficios en los resultados cardiacos entre patisiran y placebo, se observaron pruebas de tendencias favorables, aunque no estadísticamente significativas, en los análisis de mortalidad y muerte por todas las causas compuestas y hospitalización en los periodos DB y OLE. Resultados del estudio APOLLO-B a los 18 meses APOLLO-B es un estudio global de fase 3, aleatorizado, DB, controlado con placebo para evaluar los efectos de patisiran sobre la capacidad funcional y la calidad de vida en pacientes con amiloidosis ATTR con cardiomiopatía. En el estudio participaron 360 pacientes adultos con amiloidosis ATTR (hereditaria o de tipo salvaje) con cardiomiopatía.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 0,3 mg/kg de patisiran o placebo por vía intravenosa administrados cada tres semanas durante un periodo de tratamiento de 12 meses con DB. Después de 12 meses, todos los pacientes fueron elegibles para entrar en el periodo OLE del ensayo para recibir patisiran. Un análisis realizado en el mes 18 indicó Los efectos favorables sobre la capacidad funcional (6-MWT) y el estado de salud y la calidad de vida (KCCQ-O se mantuvieron en los pacientes que recibieron patisiran durante 18 meses.

En los pacientes que recibieron placebo durante el periodo de DB, el inicio de patisiran en el periodo de OLE se asoció con una tasa más lenta de empeoramiento (6-MWT) o estabilidad relativa (KCCQ-OS) en el mes 18 en comparación con el periodo de DB. Para 6-MWT, el cambio medio desde el inicio hasta el Mes 18 fue de -9,2 metros en los pacientes aleatorizados inicialmente a patisiran, consistente con la evaluación del Mes 12. Para los pacientes aleatorizados inicialmente a placebo, el cambio medio desde el inicio hasta el Mes 12 fue de -25,4 metros y hasta el Mes 18 fue de -31,1 metros.

Para el KCCQ-OS, el cambio medio desde el inicio hasta el Mes 18 fue de +0,2 puntos en los pacientes aleatorizados inicialmente a patisiran, y de -4,0 puntos en los pacientes aleatorizados inicialmente a placebo. El tratamiento continuado con patisiran hasta los 18 meses también se asoció a una estabilidad relativa en las medidas de biomarcadores de estrés cardiaco (NT-proBNP) y lesión cardiaca (Troponina I). Los pacientes que recibieron placebo en el periodo DB mostraron niveles de biomarcadores cardíacos en constante aumento hasta el mes 12, que luego parecieron ralentizarse o estabilizarse tras iniciar el patisiran en el periodo OLE.

La media geométrica del cambio de pliegues desde el valor basal en el mes 18 en NT-proBNP fue de 1,17 para los pacientes que continuaron con patisiran, y de 1,53 para los pacientes cruzados con placebo. La media geométrica del cambio de pliegues desde el valor basal en el mes 18 en la troponina I fue de 1,09 para los pacientes que continuaron con patisiran y de 1,21 para los pacientes cruzados con placebo. Además, aunque el estudio APOLLO-B no se diseñó para mostrar una diferencia de tratamiento en cuanto a muertes y hospitalizaciones entre patisiran y placebo en el periodo DB u OLE, y no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas, se observaron pruebas de tendencias favorables para estos criterios de valoración compuestos.

Los análisis de los resultados incluyeron todos los datos disponibles de los periodos DB y OLE en el momento del corte de datos del mes 18. La estimación puntual del cociente de riesgos (CRI) para el compuesto de mortalidad por todas las causas y frecuencia de hospitalización por todas las causas y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca fue de 0,801 (IC del 95%, 0,573--1,118). El HR para la mortalidad por todas las causas fue de 0,554 (IC 95%, 0,281--1,094).

Patisiran demostró un perfil de seguridad alentador durante los 18 meses de tratamiento, constante con la enfermedad subyacente y el perfil de seguridad conocido de patisiran, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad. La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron de gravedad leve o moderada. El EA más común relacionado con el tratamiento fueron las reacciones relacionadas con la infusión (14,1%).

Como se anunció anteriormente, la FDA de EE.UU. ha fijado como fecha de actuación el 8 de octubre de 2023 en virtud de la Ley de Cuotas para el Usuario de Medicamentos Recetados (PDUFA) y señaló que tiene previsto convocar una reunión del Comité Consultivo de Medicamentos Cardiovasculares y Renales para debatir la solicitud. Patisiran es el nombre establecido de ONPATTRO(R), aprobado por la FDA estadounidense para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria ATTR en adultos.