Alnylam Pharmaceuticals, Inc. anunció que los datos de su investigación preclínica sobre la administración de conjugados lipofílicos de ARN de interferencia corta (ARNi) en tejidos extrahepáticos, incluido el sistema nervioso central (SNC), se publicaron en línea en Nature Biotechnology. Los datos publicados aportan las primeras pruebas de un posible papel de los ARNsi conjugados con 2'-O-hexadecilo (C16) en el tratamiento de enfermedades del SNC, el ojo y el pulmón. El marco para el diseño de ARNsi para aplicaciones extrahepáticas aprovecha la inversión de décadas de Alnylam en la plataforma de administración de ARNsi.

El manuscrito completo, titulado “Ampliación de la terapéutica del ARNi a los tejidos extrahepáticos con conjugados lipofílicos” aparecerá en el número de junio de Nature Biotechnology. Los datos publicados muestran que la conjugación del C16 con ARNsi metabólicamente estables permite un silenciamiento génico robusto y duradero en el SNC, el ojo y el pulmón en roedores y primates no humanos (PSN) con una amplia especificidad de tipo celular y un perfil de seguridad no clínico favorable. El manuscrito también aporta pruebas que demuestran que el silenciamiento génico mediado por el ARNsi C16 se traduce en eficacia en un modelo de ratón in vivo de enfermedad neurodegenerativa.

Según los resultados publicados, una única administración intratecal (IT) de ARNsi conjugado con C16 dirigido a SOD1 en roedores dio lugar a una captación generalizada del conjugado en neuronas, astrocitos y células microgliales y a un derribo de SOD1 dependiente de la dosis, con un derribo superior al 75% del objetivo en la dosis más alta de 0,9 mg. Estos resultados se recapitularon en los PSN tratados con ARNsi conjugado con C16 dirigido a la proteína precursora de la beta amiloide (APP), con reducciones de hasta el 70 y el 80% en la médula espinal y el cerebro, respectivamente, a los tres meses después de una única dosis IT de 60 mg. Estas reducciones se mantuvieron más allá de los tres meses según las mediciones de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo.

Los APP-siRNAs fueron bien tolerados en los NHPs y no hubo hallazgos microscópicos relacionados con los elementos de prueba en las secciones examinadas del cerebro, la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal. Los datos publicados también proporcionan una prueba de concepto preclínica, por la que la administración de un C16-ARNsi dirigido tanto al APP intracelular como al extracelular en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer produjo un derribo lo suficientemente potente y duradero en el SNC como para alterar tanto los déficits fisiológicos en los ratones enfermos, como la deposición de Aß y la inflamación, así como, normalizar los déficits conductuales medidos por una prueba de campo abierto. La reducción de la expresión de APP se correlacionó con una menor expresión de Iba1, un marcador normalmente regulado al alza en la enfermedad humana, y con un aumento de los niveles de glutamato, un metabolito asociado a la mejora de la cognición.

La seguridad y la eficacia del ALN-APP, una terapia de ARNi en investigación conjugada con el C16 y dirigida a la APP, se está evaluando actualmente en un estudio clínico de fase 1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. La conjugación con el C16 también permite la administración ocular en NHP a través de la administración intravítrea, con una reducción superior al 95% de la diana en el epitelio pigmentado de la retina con 100 µg por ojo de ARNsi conjugado dirigido a la transtiretina (TTR). Del mismo modo, la administración intranasal de ARNsi conjugado con lipófilo C16 dirigido a la SOD1 de ratón dio lugar a una amplia captación del conjugado en el tejido pulmonar de ratón, incluidos los bronquiolos y los alvéolos, y a un derribo del ARNm de la SOD1 del 57% sostenido durante dos meses tras una dosis de 10 mg/kg.