Aprea Therapeutics, Inc. ha dado a conocer los detalles de cuatro presentaciones en póster en la Reunión Anual de la Asociación Americana de Investigación sobre el Cáncer, que tendrá lugar del 5 al 10 de abril de 2024 en San Diego, California. Los pósters presentan APR-1051, el inhibidor de nueva generación de la quinasa WEE1 de Aprea, así como una actualización clínica sobre ATRN-119, su novedoso inhibidor macrocíclico de ATR. La empresa también presentó un póster en el que se destacaba un nuevo conjunto de datos preclínicos en glioblastoma con un inhibidor macrocíclico de ATR de nueva generación, el ATRN-333.

El nuevo WEE1i, APR-1051, es un tratamiento potencialmente bien tolerado y eficaz para los cánceres que sobreexpresan ciclina E. Este póster resume los datos preclínicos del APR-1051. APR-1051 muestra una elevada potencia para la inhibición de WEE1 in vitro, la selectividad es clave para el éxito.

APR-1051 muestra una baja inhibición fuera del objetivo de la familia de quinasas PLK. Para medir el potencial de inhibición fuera del objetivo de la familia de enzimas PLK, se realizaron experimentos in vitro para determinar los IC50 de APR-1051 frente a ZN-c3 (Zentalis Pharmaceuticals). Los resultados mostraron una desviación significativamente menor de PLK1, PLK2 y PLK3, como indican los valores de IC50 más elevados de APR-1051 en comparación con ZN-c3.

IC50 de APR-1051 sobre IC50 de ZN-c3, PLK1: > 150-fold, PLK2: > 50-fold, PLK3: > 600-fold, Off-targeting of PLK1 by other WEE1 inhibitors may compromise the efficacy of these drugs. La desviación de la familia PLK puede aumentar el riesgo de producir efectos adversos asociados a PLKi. La ciclina E como biomarcador potencial para el tratamiento con APR-1051, APR-1051 demostró eficacia en la supresión del crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama y ovario con sobreexpresión de ciclina E.

La dosis y la programación de APR-1051 que provoca una supresión significativa de los tumores de cáncer de ovario seroso de alto grado amplificados con CCNE1 en ratones se tolera bien. Los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas se mantuvieron dentro de rangos no patógenos tras un periodo de tratamiento de 28 días, en consonancia con la inhibición mínima de PLK1 fuera de diana propuesta. APR-1051 mostrará potencialmente una cardiotoxicidad baja.

La inhibición de WEE1 por APR-1051 se produce a un IC50 que es 200 veces inferior de media al IC50 de la inhibición del canal de potasio hERG. Pruebas sólidas para la terapia de combinación. APR-1051 se evaluó en combinación con los inhibidores de ATR de segunda generación de Aprea (ATRN-330 y ATRN-354) en tumores xenoinjertados.

Los resultados mostraron una mayor actividad antitumoral de las combinaciones, en comparación con el vehículo o la monoterapia. APR-1051 recibió la autorización de la FDA estadounidense para un ensayo clínico, ahora con planes para dosificar al primer paciente en junio de 2024. Este póster resume la estrategia para el próximo ensayo clínico de APR-1051.

El objetivo de este primer estudio de fase 1 en humanos es evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia preliminar del agente único APR-1051 en tumores sólidos avanzados que albergan alteraciones genéticas asociadas al cáncer (NCT06260514). Este estudio impulsado por biomarcadores incluirá a pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos que alberguen alteraciones genéticas asociadas al cáncer, como CCNE1 o CCNE2, FBXW7, PPP2R1A o KRAS G12. El APR-1051 oral se administrará una vez al día durante ciclos de 28 días.

El estudio constará de dos partes. La parte 1 será de escalada de dosis y se espera inscribir hasta 39 pacientes con tumores sólidos avanzados que alberguen alteraciones genéticas asociadas al cáncer. En la fase de escalada de dosis, los tres primeros niveles de dosis utilizarán una titulación acelerada seguida de un diseño de intervalo óptimo bayesiano para los niveles de dosis restantes.

La parte 2 (hasta 40 pacientes) está diseñada para la optimización de la dosis, con el objetivo de seleccionar la Dosis Recomendada de Fase 2. Los objetivos primarios son medir la seguridad, las toxicidades limitantes de la dosis dosis máxima tolerada o dosis máxima administrada (MTD/MAD), RP2D; Los objetivos secundarios son evaluar la farmacocinética, la eficacia preliminar según los criterios RECIST o PCWG3; La farmacodinámica es un objetivo exploratorio. Se prevé que la inscripción comience en el segundo trimestre de 2024.

El MD Anderson Cancer Center es el centro líder, y el estudio se llevará a cabo en entre 3 y 10 centros de EE.UU. Este póster informa sobre el estudio en curso de fase 1 en humanos del ATRN-119 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones DDR específicas (NCT04905914). A fecha de 12 de marzo de 2024, se habían inscrito 16 pacientes en las cinco primeras cohortes de la fase de aumento de dosis (50 mg/día, 100 mg/día, 200 mg/día, 350 mg/día y 550 mg/día). El ATRN-119 se está administrando diariamente en régimen continuo.

Se ha comprobado que el ATRN-119 es seguro y bien tolerado. A dosis de hasta 550 mg una vez al día, no se han observado signos de toxicidad hematológica. Los estudios farmacocinéticos muestran que las concentraciones séricas de ATRN-119 están entrando en el rango terapéutico esperado al nivel de dosis más alto actual (550 mg).

La empresa cuenta actualmente con la autorización de la FDA para evaluar dosis de hasta 800 mg, con una modificación prevista del protocolo para añadir dosis de hasta 1.300 mg. Se han observado signos preliminares de beneficio clínico. Dos pacientes han logrado una enfermedad estable (EN) ?

uno en la cohorte de 50 mg y otro en la de 200 mg. Este último paciente con 200 mg/día presentó MS en los días 55, 112 y 168, y continúa en tratamiento en el día 188 sin que se hayan notificado acontecimientos adversos significativos. Este paciente recibe ahora 350 mg diarios, según el protocolo del ensayo, y tolera bien el tratamiento.

La administración mejorada por convección de un nuevo inhibidor de ATR sinergiza con la lomustina sistémica para mejorar el tratamiento del glioblastoma. Este póster describe un enfoque combinado que utiliza un inhibidor macrocíclico de ATR de nueva generación, ATRN-333, para sensibilizar los tumores de glioblastoma (GBM) a la lomustina, un agente oral alquilante del ADN. La respuesta al daño del ADN y los mecanismos de reparación del ADN como la vía relacionada con la ataxia telangiectasia y Rad3 (ATR) son mediadores clave de las respuestas terapéuticas en el glioblastoma (GBM).

Estudios recientes han demostrado que dirigirse a las proteínas de reparación del ADN junto con las opciones de tratamiento estándar es una estrategia antitumoral prometedora para esta enfermedad. Para superar las dificultades asociadas a la administración de fármacos en el cerebro, se utilizó un sistema de administración mejorado por convección (CED) junto con la tecnología de nanopartículas (NP) para la administración intracraneal directa de ATRN-333 a tumores ortotópicos de GBM. Tanto el ATRN-333 libre como el encapsulado en NP mostraron una elevada potencia en la inhibición de la función ATR en ensayos basados en células.

Se observó un claro efecto sinérgico entre la lomustina y el ATRN-333 en las líneas celulares de GBM. El ATRN-333 sensibilizó eficazmente a los tumores de flanco e intracraneales a la lomustina in vivo. Cuando se administró mediante CED, el ATRN-333 mostró una retención intracraneal favorable y fue bien tolerado en ratones cuando se combinó con lomustina.

Estos resultados sugieren que la terapia combinada de inhibidor de ATR y lomustina, utilizada junto con una plataforma CED, es una vía potente para el tratamiento del GBM. Los resultados apoyan una mayor investigación y la posible aplicación clínica de ATRN-333 y otros inhibidores macrocíclicos de ATR como quimiosensibilizadores para el glioblastoma.