Aprea Therapeutics, Inc. ha anunciado datos preclínicos actualizados que respaldan el desarrollo del candidato a inhibidor de WEE1 de la compañía, ATRN-1051, para el tratamiento del cáncer de ovario. Los datos preclínicos e in vitro sugieren que las propiedades selectivas del ATRN-1051 pueden convertirlo en una terapia contra el cáncer más eficaz que los demás inhibidores de la WEE1 en desarrollo. Es importante destacar que el ATRN-1051 es un inhibidor altamente potente y selectivo de la WEE1 que no afecta significativamente a las PLK1, PLK2 y PLK3 fuera de diana, una familia de quinasas que promueven la entrada en la fase M, una fase crítica en el ciclo celular.

Este tipo de desobjetivación de la familia PLK ha supuesto un reto para otros inhibidores de WEE1 de la clase. Las pruebas generadas por Aprea sugieren que la inhibición de PLK1 fuera del objetivo limita sustancialmente la capacidad de los inhibidores de WEE1 de causar genotoxicidad, el mecanismo propuesto por el que los inhibidores de WEE1 actúan como terapéuticos contra el cáncer. La investigación preclínica del ATRN-1051 en el cáncer de ovario también muestra un aumento de la expresión de la ciclina E1, o CCNE1.

La amplificación de CCNE1, que se asocia a la resistencia al platino y a una supervivencia deficiente, ha demostrado ser un biomarcador predictivo fiable de la respuesta a la inhibición de ATRN-1051. Como parte de los estudios preclínicos con ATRN-1051, la empresa llevó a cabo estudios de cultivo celular y de modelos de ratón CDX utilizando las líneas celulares de cáncer de ovario CCNE1-normal y CCNE1-amplificado para demostrar que dosis bajas de ATRN-1051 suprimen por completo el crecimiento de células y tumores de cáncer de ovario CCNE1-amplificado. Además de la actividad antitumoral, los estudios preclínicos del ATRN-1051 indican unas propiedades farmacocinéticas AUC mejoradas en comparación con otros inhibidores de la WEE1, ya que la dosis baja de ATRN-1051 muestra un AUC similar al de las dosis más altas de otros inhibidores de la WEE1.

La quinasa WEE1 es un regulador clave de múltiples fases del ciclo celular, más prominentemente en la progresión de la fase G1 a la fase S y de la fase S a la fase M a través de la fosforilación inhibitoria de CDK2 y CDK1, respectivamente. Así, cuando se inhibe WEE1, se anulan tanto los puntos de control G1-S como S-M, lo que conduce a una entrada prematura en la fase S y en la fase M. En particular, el estrés de replicación provocado por la sobreexpresión de CCNE1 se transforma en niveles tóxicos de roturas de doble cadena y muerte de las células cancerosas cuando se inhibe WEE1.

La empresa cree que la amplificación del gen CCNE1 o la expresión elevada de la proteína CCNE1 es un biomarcador predictivo potencial de la eficacia del ATRN-1051.