Aptose Biosciences Inc. ha anunciado la dosificación en monoterapia de 120 mg a los pacientes del ensayo clínico de fase 1/2 APTIVATE de tuspetinib (anteriormente HM43239), un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) oral agnóstico de mutaciones que se está desarrollando para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) R/R en recaída o refractaria. Paralelamente, se ha logrado otra respuesta clínica de un paciente con LMA R/R que recibía 40 mg de tuspetinib una vez al día por vía oral en el ensayo original de exploración de dosis, la segunda respuesta en la cohorte de dosis baja de 40 mg lanzada recientemente. El tuspetinib, un agente oral una vez al día diseñado para actuar simultáneamente contra SYK, JAK1/2, FLT3 y otras quinasas operantes en la LMA, ha logrado hasta ahora, como monoterapia, múltiples remisiones completas y respuestas clínicas de forma segura en cuatro niveles de dosis (40 mg, 80 mg, 120 mg y 160 mg) en pacientes con LMA en los que previamente habían fracasado la quimioterapia, los inhibidores de BCL2, los agentes hipometilantes, los inhibidores de FLT3 y los trasplantes de células madre hematopoyéticas.

Los datos fueron presentados el mes pasado en la 2022 reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) por el investigador principal Naval G. Daver, M.D., Profesor Asociado del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center, demostrando que el tuspetinib proporciona respuestas con un solo agente sin mielosupresión prolongada ni toxicidades potencialmente mortales en estos pacientes con LMA en recaída o refractaria muy enfermos y muy pretratados. Se observaron respuestas en una amplia gama de poblaciones definidas por mutaciones, incluidas aquellas con formas mutadas de NPM1, MLL, TP53, NRAS, KRAS, DNMT3A, RUNX1, FLT3 de tipo salvaje, FLT3 mutado por ITD o TKD, varios factores de empalme y otros genes. Es importante destacar que Aptose ha dilucidado un fundamento para el perfil de seguridad superior del tuspetinib.

Mientras que varios inhibidores de la cinasa requieren exposiciones elevadas que ejerzan una supresión casi completa de una única diana para provocar respuestas, esos agentes suelen causar toxicidad adicional porque también provocan una inhibición extensa de esa diana en las células normales. Por el contrario, el tuspetinib suprime simultáneamente un pequeño conjunto de vías impulsadas por cinasas críticas para la leucemogénesis. En consecuencia, el tuspetinib logra respuestas clínicas a exposiciones más bajas con una menor supresión global de cada vía, evitando así muchas de las toxicidades observadas con los agentes competidores.

El ensayo de expansión APTIVATE está diseñado para confirmar la actividad de la monoterapia mediante el enriquecimiento de pacientes de poblaciones específicas de LMA con mutaciones definidas, incluidos los pacientes con mutación TP53 y los pacientes con mutación FLT3 en los que ha fracasado un inhibidor de FLT3 anterior, como lo respalda la designación de vía rápida de la FDA y una tasa de respuesta clínicamente significativa hasta la fecha. En el ensayo de expansión APTIVATE, el tuspetinib también se probará en combinación con venetoclax.