El consejo de administración de Ascletis Pharma Inc. ha anunciado resultados provisionales positivos del ensayo clínico de fase II de 52 semanas del agonista del receptor de la hormona tiroidea (THR) ASC41 comprimido para el tratamiento de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) confirmada mediante biopsia. ASC41 comprimido es un fármaco candidato de Gannex Pharma Co. Ltd. Ltd. (Gannex), filial al 100% de la empresa.

ASC41 se dirige al hígado y es altamente selectivo de THR. El comprimido de ASC41 de una toma diaria se desarrolló utilizando la tecnología de formulación patentada de Ascletis. La patente de la formulación del comprimido de ASC41 se ha concedido en EE.UU. Este ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ClinicalTrials.gov: NCT05462353) se está llevando a cabo en China y se espera que inscriba a aproximadamente 180 pacientes con EHNA confirmada mediante biopsia hepática que se distribuirán aleatoriamente en dos cohortes de tratamiento con el comprimido de ASC41 (2 mg o 4 mg), una vez al día y una cohorte de control con placebo en la proporción de 1:1:1 durante 52 semanas de tratamiento y 4 semanas de seguimiento.

El análisis provisional preespecificado se realizó cuando 42 pacientes inscritos completaron el tratamiento de 12 semanas de ASC41 comprimido o placebo. Resultados provisionales: Reducción del contenido de grasa hepática con respecto al valor basal en la semana 12: Los pacientes que recibieron tratamiento con ASC41 comprimidos lograron reducciones estadísticamente significativas del contenido de grasa hepática, evaluado mediante resonancia magnética, fracción grasa de densidad protónica (IRM-FDP), en relación con el placebo. Hasta un 93,3% de los pacientes que recibieron tratamiento con comprimidos de ASC41 experimentaron al menos una reducción relativa del 30% respecto al valor basal en el contenido de grasa hepática, un nivel de reducción que se asocia, especialmente en el caso de la clase de agonistas THR, con una mayor probabilidad de mejoría histológica en la EHNA.

Reducción de los biomarcadores inflamatorios hepáticos con respecto al valor basal en la semana 12: Las medias de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en el valor basal oscilaron entre 65,9 y 84,8 U/L y 44,2 y 53,8 U/L, respectivamente, en las cohortes de comprimidos ASC41 y placebo. En la semana 12, las reducciones absolutas medias ajustadas al placebo de ALT y AST con respecto al valor basal fueron de hasta 34,2 U/L y 21,4 U/L, respectivamente. En la semana 12, las reducciones relativas medias ajustadas al placebo de ALT y AST con respecto al valor basal fueron de hasta el 37,8% y el 41,5%, respectivamente.

Además, el porcentaje ajustado al placebo de pacientes que lograron una disminución media de ALT > 17 U/L fue de hasta el 51,9%. Todos los cambios anteriores de ALT y AST de las cohortes de comprimidos de ASC41 fueron estadísticamente significativos frente a la cohorte de placebo. La ALT y la AST son biomarcadores importantes para evaluar la lesión y el mal funcionamiento hepáticos.

El descenso de la ALT sérica en pacientes con EHNA se asocia a una mejora de la histología hepática. Las reducciones estadísticamente significativas y clínicamente significativas de ALT y AST en pacientes que reciben tratamiento con ASC41 comprimidos frente a placebo diferencian notablemente a ASC41 comprimidos de otros agonistas THR actualmente en fase clínica o de registro. Reducción de los lípidos con respecto al valor basal en la semana 12: En consonancia con estudios anteriores, los pacientes que recibieron tratamiento con ASC41 comprimidos demostraron reducciones medias con respecto al valor basal, estadísticamente significativas y clínicamente ajustadas al placebo, del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el colesterol total (CT) y los triglicéridos (TG) de hasta el 27,7%, el 23,4% y el 46,5%, respectivamente.

El colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se mantuvo sin cambios respecto al valor basal entre las cohortes que recibieron tratamiento con comprimidos de ASC41 o placebo. También se observó una reducción media estadísticamente significativa de la lipoproteína (a) (Lp(a)) ajustada al placebo en los pacientes que recibieron tratamiento con comprimidos de ASC41. La reducción de estos lípidos mejora el perfil cardiometabólico general del paciente y puede reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

Seguridad y tolerabilidad: El comprimido ASC41 mostró una seguridad y tolerabilidad prometedoras. En general, el comprimido ASC41 se toleró bien, con acontecimientos adversos (AA) de grado 1 en la mayoría de las cohortes, incluida la de placebo. Entre los pacientes que recibieron tratamiento con ASC41 comprimidos, sólo dos pacientes (2/28, 7,1%) notificaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AET) de grado 2 relacionados con el fármaco.

No se observaron EAET de grado 3 o superior relacionados con el fármaco en los pacientes que recibieron tratamiento con comprimidos de ASC41. Sólo un paciente (1/28, 3,6%) de todos los que recibieron tratamiento con comprimidos de ASC41 interrumpió el estudio debido a un EAET de grado 1 relacionado con el fármaco. No se notificó ningún acontecimiento adverso grave (AAG) relacionado con el tratamiento en ningún paciente que recibiera tratamiento con comprimidos de ASC41 o placebo.

Al igual que en estudios anteriores, el ASC41 comprimidos demostró una excelente tolerabilidad gastrointestinal (GI). Las tasas de náuseas, vómitos, diarrea, distensión abdominal, dolor abdominal (superior), estreñimiento, dispepsia y deposiciones frecuentes fueron bajas entre los pacientes que recibieron tratamiento con ASC41 tableta. Los niveles de las hormonas del eje tiroideo, incluida la hormona estimulante del tiroides (TSH), la triyodotironina libre (fT3) y la tiroxina libre (fT4) se mantuvieron relativamente sin cambios desde el inicio entre las cohortes que recibieron el tratamiento con comprimidos de ASC41 frente al placebo.

Los cambios en las constantes vitales y el electrocardiograma (ECG) fueron similares entre los pacientes que recibieron el tratamiento con comprimidos de ASC41 frente al placebo. Diseño del estudio: El ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico pretende evaluar la eficacia y la seguridad del comprimido ASC41 para el tratamiento de pacientes con EHNA confirmada mediante biopsia hepática. La inscripción incluyó a pacientes con al menos un 7,5% de contenido graso hepático al inicio del estudio, medido mediante IRM-PDFF, así como con fibrosis hepática F2 y F3.

El estudio permite que hasta un 15% de los pacientes inscritos tengan fibrosis hepática F1. Se inscribirán aproximadamente 180 pacientes y se distribuirán aleatoriamente en dos cohortes de tratamiento y una cohorte de control con placebo en una proporción de 1:1:1 con administración oral de ASC41 en comprimidos (2 mg o 4 mg) o placebo una vez al día durante 52 semanas más 4 semanas de seguimiento. Se realizarán dos biopsias hepáticas al inicio y al final del tratamiento de 52 semanas.

Se realizará una RM-PDFF al inicio, en la semana 12 y en la semana 52. El análisis provisional preespecificado se realizará después de que aproximadamente 45 pacientes inscritos completen el tratamiento de 12 semanas de ASC41 en comprimidos o placebo.