BenevolentAI S.A. ha anunciado datos positivos de seguridad de su estudio clínico de fase Ia, primero en humanos, de BEN-8744 en voluntarios sanos. BEN-8744 es un inhibidor de la PDE10 de administración oral y restricción periférica que se está desarrollando como posible tratamiento de primera línea para pacientes con colitis ulcerosa (CU) de moderada a grave. El estudio de fase Ia cumplió su objetivo primario.

BEN-8744 fue seguro y bien tolerado, sin que se notificaran acontecimientos adversos graves (EAG) en ninguna de las cohortes de dosis. Es importante destacar que, dadas las responsabilidades asociadas a los inhibidores de la PDE10 previamente en desarrollo clínico para otras indicaciones del sistema nervioso central (SNC), no hubo pruebas de acontecimientos adversos asociados al SNC. El perfil farmacocinético del BEN-8744 generado en el estudio sugirió que la dosificación dos veces al día debería alcanzar la cobertura diana de la PDE10 deseada para provocar un efecto terapéutico potencial en estudios clínicos posteriores en pacientes con CU.

La PDE10 se identificó utilizando la Plataforma BenevolentTM como una nueva diana farmacológica para el tratamiento de la CU con potencial para una diferenciación significativa frente a los tratamientos estándar existentes. BenevolentAI, utilizando la Benevolent PlatformTM, identificó la inhibición de la PDE10 como un enfoque novedoso potencial para tratar la CU, pero era consciente de los efectos secundarios en el SNC con los inhibidores de la PDE10 en desarrollo para indicaciones en el SNC que limitaban su desarrollo clínico posterior. En consecuencia, los científicos de BenevolentAI diseñaron BEN-8744 no sólo para que fuera un potente inhibidor de la PDE10, sino también una molécula con restricción periférica, es decir, con una penetración muy limitada en el SNC, para minimizar las posibilidades de que se produjeran estos efectos secundarios.

Los resultados del estudio de fase Ia respaldan este perfil, al no mostrar evidencias de acontecimientos adversos asociados al SNC en ningún nivel de dosis. Se prevé que los resultados completos de este estudio se presenten posteriormente en un foro revisado por expertos. Se están llevando a cabo estudios toxicológicos reglamentarios ampliados de fase II y estudios de cualificación de biomarcadores para permitir la dosificación ampliada prevista para el desarrollo posterior del fármaco.

La Plataforma BenevolentTM se ha desarrollado para identificar rápidamente nuevas dianas farmacológicas potenciales para su posterior evaluación. En el caso de este programa, no había datos publicados previamente en toda la literatura biomédica disponible que establecieran la PDE10 en la patología de la CU. Una vez validada la hipótesis de la diana ex vivo, los científicos de BenevolentAI pudieron diseñar rápidamente una molécula líder que, tras una rápida optimización de la diana, dio como resultado BEN-8744.

A continuación, BEN-8744 fue designado candidato a desarrollo en septiembre de 2021, sólo dos años después del inicio del programa. Como tal, BEN-8744, al igual que todos los programas de la cartera de proyectos de BenevolentAI, es un activo de propiedad exclusiva de la empresa. La PDE10 es una fosfodiesterasa dual que puede funcionar para reducir los niveles intracelulares tanto de las moléculas de señalización AMPc como de GMPc.

Se prevé que el restablecimiento de los niveles de AMPc y GMPc mediante la inhibición de la PDE10 tenga un beneficio antiinflamatorio directo y potencialmente modificador de la enfermedad a través de la mejora de la integridad de la barrera. El potencial terapéutico de la inhibición de la PDE10 se ha estudiado bien en el sistema nervioso central, ya que su mayor nivel de expresión se encuentra en el cerebro. Sin embargo, los ensayos clínicos de los inhibidores de la PDE10 han revelado efectos secundarios sustanciales, que se cree que son atribuibles a la inhibición de la PDE10 en el cerebro.

El BEN-8744 se ha diseñado intencionadamente con una restricción periférica para evitar los efectos secundarios en el SNC y dirigirse de forma más selectiva a la expresión de la PDE10 en la periferia. Los primeros indicios de la posible eficacia farmacológica del BEN-8744 se observaron en biopsias de colon ex vivo derivadas de pacientes, en las que se demostró que el tratamiento con BEN-8744 reducía la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL6, la IL8 y el TNFa, de forma dependiente de la dosis. La magnitud de la respuesta fue comparable a la de agentes de tratamiento estándar como los inhibidores de JAK y los esteroides.

Con un mecanismo de acción diferenciado y una eficacia potencialmente modificadora de la enfermedad, el BEN-8744 también podría investigarse más a fondo en indicaciones más amplias de la enfermedad inflamatoria intestinal, pues la empresa ya dispone de datos preclínicos indicativos de una sólida respuesta antiinflamatoria en biopsias ex vivo de pacientes de Crohn, lo que permite la posibilidad de ampliar la indicación.