Denali Therapeutics Inc. anunció nuevas presentaciones de datos que ponen de relieve el amplio potencial de sus terapias de sustitución enzimática que atraviesan la barrera hematoencefálica en desarrollo para el tratamiento de las mucopolisacaridosis (MPS). Esta semana se presentan nuevos datos clínicos sobre tividenofusp alfa (DNL310) en la MPS II (síndrome de Hunter) y datos de modelos de ratón sobre DNL126 (ETV:SGSH) en la MPS IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A) en el 20º Simposio Anual WORLDS? en San Diego, California.

Además, la doctora Barbara Burton, catedrática de Pediatría, Genética, Genómica y Metabolismo de la Facultad de Medicina Feinberg de Chicago, presentará por primera vez nuevos datos sobre los resultados somáticos del mismo estudio de tividenofusp alfa. Los resultados de fase 1/2 demuestran la normalización de los volúmenes agrandados del hígado y el bazo y el mantenimiento del crecimiento normal en comparación con los niños sanos en casi todos los participantes. Los nuevos datos de biomarcadores periféricos a los dos años demuestran una reducción de gran magnitud y sostenida del heparán sulfato y dermatán sulfato en orina, incluso en los participantes que cambiaron de la terapia estándar de sustitución enzimática a tividenofusp alfa, lo que sugiere una mayor actividad periférica.

El tratamiento con tividenofusp alfa siguió siendo bien tolerado en general. En la conferencia también se presentarán nuevos datos sobre el DNL126 en un modelo de ratón de MPS IIIA que muestran mejoras en la morfología lisosomal y microglial, la neurodegeneración y la función cognitiva. El tratamiento con DNL126 produjo una disminución de la acumulación de heparán sulfato en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo y una mejora de la función cognitiva en ratones adultos con MPS IIIA.

Se observó una correlación entre los niveles de heparán sulfato y el rendimiento cognitivo conductual. Denali también anunció que se ha iniciado la dosificación en el estudio de fase 1/2 de DNL126 para el tratamiento potencial de la MPS IIIA. La MPS II, también llamada síndrome de Hunter, es una enfermedad genética rara que afecta a más de 2.000 individuos, principalmente varones, en todo el mundo, y provoca síntomas conductuales, cognitivos y físicos que, en última instancia, acortan la esperanza de vida.

La MPS II está causada por mutaciones en el gen de la iduronato-2-sulfatasa (IDS), que provoca una deficiencia de la enzima IDS, responsable de la descomposición de los glicosaminoglicanos (GAG) heparán y dermatán sulfato en los lisosomas. Los síntomas suelen empezar a aparecer en torno a los dos años de edad e incluyen complicaciones físicas, como disfunción orgánica, rigidez articular, pérdida de audición y retraso del crecimiento que conduce a la baja estatura, y síntomas neurocognitivos con trastornos del desarrollo. La enfermedad se caracteriza por una acumulación de glicosaminoglicanos en los lisosomas ?

la parte de la célula que descompone los materiales, incluidos los glicosaminoglicanos. La terapia estándar actual de sustitución enzimática trata parcialmente los síntomas físicos pero no atraviesa la BBB y, en consecuencia, no se abordan los síntomas cognitivos y conductuales que experimentan la mayoría de los pacientes con MPS II. Las terapias que abordan las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la enfermedad son una de las mayores necesidades no cubiertas de esta comunidad.

Tividenofusp alfa (DNL310) es una proteína de fusión compuesta por IDS fusionada con el vehículo de transporte enzimático (ETV) patentado por Denali, que está diseñado para atravesar la BBB mediante transcitosis mediada por receptores en el cerebro y permitir una amplia administración de IDS en células y tejidos de todo el cuerpo con el objetivo de abordar las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la MPS II. En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. concedió la designación de vía rápida al DNL310 para el tratamiento de pacientes con MPS II. En mayo de 2022, la Agencia Europea de Medicamentos concedió al DNL310 la designación de medicamento prioritario.

El DNL310 es un producto candidato en fase de investigación y no ha sido aprobado por ninguna autoridad sanitaria. Basándose en los datos clínicos y preclínicos de apoyo obtenidos hasta la fecha, Denali está inscribiendo el estudio COMPASS de fase 2/3 en Norteamérica, Sudamérica y Europa. Se espera que el estudio COMPASS de fase 2/3 inscriba a 54 participantes con MPS II con y sin enfermedad neuronopática.

Los participantes son aleatorizados 2:1 para recibir tividenofusp alfa (DNL310) o idursulfasa, respectivamente. La cohorte A incluye a niños de 2 a 6 años con enfermedad neuronopática; la cohorte B incluye a niños de 6 a 17 años sin enfermedad neuronopática. El estudio COMPASS de fase 2/3 se está llevando a cabo a nivel mundial en Norteamérica, Sudamérica y Europa.

Una vez finalizado el estudio de fase 1/2 en curso, y junto con los datos del estudio global COMPASS, este paquete de datos combinados está destinado a respaldar el registro.