Denali Therapeutics Inc. anunció las próximas presentaciones de sus programas de desarrollo de vehículos de transporte enzimático (ETV), tividenofusp alfa (DNL310) y DNL126 (ETV:SGSH), que tendrán lugar en el 20º Simposio Anual WORLDS, que se celebrará del 4 al 9 de febrero de 2024 en San Diego, California. La MPS II, también llamada síndrome de Hunter, es una enfermedad genética rara que afecta a más de 2.000 individuos, principalmente varones, en todo el mundo, y provoca síntomas conductuales, cognitivos y físicos que, en última instancia, acortan la esperanza de vida. La MPS II está causada por mutaciones en el gen de la iduronato-2-sulfatasa (IDS), que provocan una deficiencia de la enzima IDS.

Los síntomas suelen empezar a aparecer en torno a los dos años de edad e incluyen complicaciones físicas, como disfunción de órganos, rigidez articular, pérdida de audición y retraso del crecimiento, y síntomas neurocognitivos con trastornos del desarrollo. La enfermedad se caracteriza por una acumulación de glicosaminoglicanos (GAG) en los lisosomas, la parte de la célula que descompone los materiales, incluidos los GAG.

La terapia estándar actual de sustitución enzimática trata parcialmente los síntomas físicos pero no atraviesa la BBB y, en consecuencia, no se abordan los síntomas cognitivos y conductuales que experimentan la mayoría de los pacientes con MPS II. Las terapias que abordan las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la enfermedad son una de las mayores necesidades no cubiertas de esta comunidad. Tividenofusp alfa (DNL310) es una proteína de fusión en fase de investigación compuesta por IDS fusionada con ETV, propiedad de Denali, que está diseñada para atravesar la BBB mediante transcitosis mediada por receptores en el cerebro.

Los estudios preclínicos demuestran que la DNL310 lleva la IDS a los lisosomas del cerebro, donde es necesaria para descomponer los glicosaminoglicanos. El DNL310 está diseñado para una amplia administración de IDS en células y tejidos de todo el cuerpo, incluido el cerebro, con el objetivo de abordar las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la MPS II. En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. concedió la designación de vía rápida al DNL310 para el tratamiento de pacientes con MPS II.

En mayo de 2022, la Agencia Europea de Medicamentos concedió al DNL310 la designación de medicamento prioritario. El DNL310 es un producto candidato en fase de investigación y no ha sido aprobado por ninguna autoridad sanitaria. Basándose en los datos clínicos y preclínicos de apoyo obtenidos hasta la fecha, Denali está llevando a cabo el estudio COMPASS de fase 2/3 de DNL310, en el que se espera inscribir a 54 participantes con MPS II con y sin enfermedad neuronopática.

Los participantes son aleatorizados 2:1 para recibir DNL310 o idursulfasa, respectivamente. La cohorte A incluye niños de 2 a 6 años con enfermedad neuronopática; la cohorte B incluye niños de 6 a 17 años sin enfermedad neuronopática. El estudio COMPASS de fase 2/3 se está llevando a cabo a nivel mundial en Norteamérica, Sudamérica y Europa.

Una vez finalizado el estudio de fase 1/2 en curso, y junto con los datos del estudio global COMPASS, este paquete de datos combinados está destinado a respaldar el registro. Puede encontrar más información sobre el estudio COMPASS aquí. La MPS III, también llamada síndrome de Sanfilippo, es una enfermedad genética rara de almacenamiento lisosómico que causa neurodegeneración.

Existen cuatro tipos principales de MPS III, en función de la enzima afectada. Entre ellos, el tipo A es el más común y está causado por defectos genéticos que provocan la reducción de la actividad de la N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (SGSH), una enzima responsable de degradar el heparán sulfato en el lisosoma. No existen tratamientos aprobados para la MPS IIIA.

Se está llevando a cabo un estudio de la historia natural de los biomarcadores y el comportamiento adaptativo en la MPS IIIA; puede encontrar más información aquí. DNL126 (ETV:SGSH) es una terapia de sustitución de la N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (SGSH) en fase de investigación, administrada por vía intravenosa y diseñada para atravesar la BBB para el tratamiento potencial de la MPS IIIA. Está en marcha un estudio de fase 1/2 de DNL126 en MPS IIIA; puede encontrar más información aquí.