Denali Therapeutics Inc. anunció avances e hitos clave en 2024 en toda la cartera terapéutica de Denali. PROGRAMAS CLÍNICOS DE ETAPA TARDÍA Y ETAPA MEDIA Tividenofusp alfa(DNL310): MPS II (síndrome de Hunter) Tividenofusp alfa (DNL310) es una terapia de sustitución de la iduronato-2-sulfatasa (IDS), de administración intravenosa y en fase de investigación, diseñada para atravesar la BHE y abordar las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la MPS II (síndrome de Hunter). Los datos provisionales del estudio de fase 1/2 de hasta dos años de tratamiento han demostrado que la dosificación intravenosa una vez por semana con DNL310 fue en general bien tolerada y condujo a una normalización rápida y sostenida del heparán sulfato del líquido cefalorraquídeo (LCR) a niveles sanos normales, a una mejora de los biomarcadores de la función lisosómica y a una reducción robusta y estadísticamente significativa de la luz de neurofilamentos (NfL), un marcador de daño neuronal.

Además, se observaron cambios clínicos positivos en el comportamiento adaptativo, la cognición y la función auditiva. El estudio global de fase 2/3 COMPASS sigue reclutando hasta 54 participantes con MPS II neuronopática y no neuronopática. Una vez finalizado el estudio de fase 1/2 en curso, y junto con los datos de COMPASS, este paquete de datos combinados está destinado a respaldar el registro.

Avances e hitos previstos para 2024: Finalización de la inscripción del estudio global de fase 2/3 COMPASS en MPS II Presentación de datos provisionales adicionales de fase 1/2 en el Simposio WORLDS? (4-9 de febrero) y en el Simposio Anual de la Sociedad para el Estudio de los Errores Innatos del Metabolismo (SSIEM) (3-6 de septiembre)? DNL343 (Activador de eIF2B): DNL343 contra la ELA es una pequeña molécula en investigación activadora del factor de iniciación eucariota 2B (eIF2B) diseñada para inhibir la respuesta celular integrada al estrés (ISR) y prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad interfiriendo en la formación de gránulos de estrés y la agregación de TDP-43, que es una patología distintiva presente en prácticamente todos los individuos con ELA. Los resultados previamente anunciados de un estudio de fase 1b en participantes con ELA demostraron que la dosificación oral una vez al día con DNL343 durante 28 días fue generalmente bien tolerada y se asoció a una amplia distribución en el líquido cefalorraquídeo, así como a una sólida inhibición de los biomarcadores de ISR.

Continúa el reclutamiento en el Régimen G (DNL343) del Ensayo de Fase 2/3 de la Plataforma HEALEY contra la ELA. Avances e hitos previstos para 2024: Completar el reclutamiento de participantes en el Régimen G (DNL343) del Ensayo de Plataforma HEALEY de Fase 2/3 contra la ELA SAR443820/DNL788 (Inhibidor de RIPK1 penetrante en el SNC):ELA, EM SAR443820/DNL788 es un inhibidor en fase de investigación, penetrante en el SNC, de molécula pequeña de RIPK1, una proteína de señalización crítica en una vía canónica inflamatoria y de muerte celular. Se tiene la hipótesis de que el aumento de la actividad de la RIPK1 en el SNC impulsa la neuroinflamación y la necroptosis celular y contribuye a la neurodegeneración.

Denali y Sanofi están desarrollando conjuntamente el SAR443820. Sanofi ha completado la inscripción de dos estudios de fase 2: 305 participantes se han inscrito en el estudio HIMALAYA sobre la ELA y 174 participantes en el estudio K2 sobre la esclerosis múltiple (EM). Avances e hitos previstos para 2024: Sanofi anunciará los resultados de primera línea del estudio de fase 2 HIMALAYA en la ELA en el primer semestre de 2024 Continuar el estudio de fase 2 K2 en la EM BIIB122/DNL151 (inhibidor de LRRK2): Enfermedad de Parkinson El BIIB122/DNL151 es una pequeña molécula en investigación inhibidora de la LRRK2, uno de los impulsores genéticos más comunes de la enfermedad de Parkinson. Dirigirse a LRRK2 tiene el potencial de impactar en la biología subyacente y ralentizar la progresión de la enfermedad de Parkinson.

Denali y Biogen están desarrollando conjuntamente el BIIB122. Biogen está llevando a cabo el estudio global de Fase 2b LUMA del BIIB122 en la enfermedad de Parkinson en etapa temprana con y sin mutaciones en LRRK2. Avances e hitos previstos para 2024: Continuar el estudio LUMA de Fase 2b en la enfermedad de Parkinson en fase temprana Eclitasertib (SAR443122/DNL758) (Inhibidor periférico de RIPK1): Colitis ulcerosa (CU) Eclitasertib (SAR443122/DNL758), es una pequeña molécula inhibidora periférica de RIPK1 en fase de investigación.

Sanofi es el único responsable del desarrollo y la comercialización de inhibidores de RIPK1 periféricamente restringidos. Avances e hitos previstos para 2024: Continuar el estudio de fase 2 UC PROGRAMAS CLÍNICOS Y PRECLÍNICOS EN ETAPA TEMPRANA TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN): Demencia frontotemporal-Granulina (FTD-GRN) El DNL593 es una terapia de sustitución de la progranulina (PGRN) por vehículo de transporte de proteínas (PTV), de administración intravenosa y en fase de investigación, diseñada para restaurar los niveles normales de PGRN en el cerebro sin interferir en el transporte y procesamiento normales de la PGRN. El DNL593 se está desarrollando conjuntamente con Takeda.

Los resultados de la Parte A de un estudio de Fase 1/2 (n=38) demostraron que las dosis únicas de DNL593 fueron generalmente bien toleradas en sujetos sanos y dieron lugar a aumentos sustanciales de los niveles de PGRN en LCR. Estos datos sugieren que se logró la administración cerebral del DNL593 y que tiene potencial para abordar la deficiencia de PGRN en la FTD-GRN. Denali también anunció que la inscripción y la dosificación se han pausado voluntariamente en la Parte B (n=9 dosificados hasta la fecha) del estudio de Fase 1/2 del DNL593 en participantes con FTD-GRN para implementar modificaciones en el protocolo.

La pausa se basa en las reacciones relacionadas con la infusión (IRR) notificadas en dos participantes del estudio, una de grado 2 y otra de grado 3 en gravedad y ambas consideradas acontecimientos adversos graves. Las IRR de ambos participantes en el estudio? IRRs se resolvieron con la interrupción de la infusión y las medidas estándar de tratamiento en el mismo día.

Por lo demás, el DNL593 ha sido bien tolerado en el estudio, y todos los demás acontecimientos adversos notificados han sido de gravedad leve. La modificación del protocolo permitirá la premedicación y otras medidas destinadas a reducir el riesgo de TIR. Avances e hitos previstos para 2024: Continuar la Parte B del estudio de Fase 1/2 en FTD-GRN DNL126 (ETV:SGSH): MPS IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A) DNL126 (ETV:SGSH) es una terapia de sustitución de la N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (SGSH) en fase de investigación, administrada por vía intravenosa y diseñada para atravesar la BBB y abordar las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la MPS IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A).

Están en marcha las actividades de reclutamiento para el estudio de fase 1/2 de DNL126 en MPS IIIA. Avances e hitos previstos para 2024: Prueba de concepto de biomarcadores y datos de seguridad del estudio de fase 1/2 para finales de 2024 Plataforma de vehículo de transporte de oligonucleótidos (OTV) La plataforma OTV de Denali está diseñada para permitir la administración periférica de terapias con oligonucleótidos, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), para abordar una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades neurológicas.