Dyne Therapeutics, Inc. anunció datos clínicos positivos de su ensayo en curso de fase 1/2 ACHIEVE de DYNE-101 en pacientes con distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y su ensayo en curso de fase 1/2 DELIVER de DYNE-251 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptibles de omisión del exón 51. Los nuevos datos de ambos ensayos demostraron un impacto convincente en los biomarcadores clave de la enfermedad, así como una mejora en múltiples criterios de valoración funcionales y perfiles de seguridad favorables. Dyne comunicó datos de eficacia de 40 pacientes adultos con DM1 inscritos en la parte aleatorizada y controlada con placebo de dosis múltiples ascendentes (DAM) del ensayo DYNE-101 ACHIEVE, incluidos datos de 12 meses de la cohorte de 1,8 mg/kg Q4W (dosis aproximada de ASO) (n=16), datos de 6 meses de la cohorte de 3,4 mg/kg Q4W (n=16) y datos de 3 meses de la cohorte de 5,4 mg/kg Q8W (n=8).

En el ensayo ACHIEVE, el DYNE-101 demostró una administración muscular robusta y una corrección del empalme consistente y dependiente de la dosis, a la vez que mostró una mejora en múltiples criterios de valoración funcionales y en los resultados comunicados por los pacientes. Los hallazgos clave de ACHIEVE incluyen Empalme: El DYNE-101 siguió mostrando la corrección del splicing dependiente de la dosis observada en cohortes anteriores. Los pacientes de la cohorte de 5,4 mg/kg Q8W presentaron una corrección media del splicing del 27% con respecto al valor basal en un amplio panel de 22 genes a los 3 meses, y todos los participantes demostraron una corrección del splicing.

Función: Miotonía (vHOT): El DYNE-101 demostró una mejora de la miotonía medida por el tiempo de apertura de la mano en vídeo (vHOT) en todas las cohortes notificadas. El grupo de 1,8 mg/kg Q4W tuvo un beneficio medio de 3,1 segundos en la miotonía a los 3 meses que aumentó a 4,4 segundos a los 12 meses. Además, la cohorte de 5,4 mg/kg Q8W tuvo una mejora media de 4,5 segundos en la miotonía a los 3 meses.

Evaluaciones de fuerza y cronometradas: El DYNE-101 demostró una mejora de la fuerza muscular medida mediante la prueba de miometría cuantitativa (QMT), una prueba de fuerza y fatiga muscular, y un beneficio potencial temprano y sostenido en la prueba de marcha/carrera de 10 metros y en la prueba de bipedestación en 5 tiempos. Resultados comunicados por los pacientes (PRO): Índice de Salud de la Distrofia Miotónica (MDHI): DYNE-101 demostró una mejora global en el MDHI y beneficio en las 17 subescalas, incluidas las que evalúan los músculos periféricos, el sistema nervioso central y las medidas gastrointestinales. Éstas representan algunas de las manifestaciones más gravosas de la DM1 y problemas cotidianos de calidad de vida para los pacientes y sus familias.

Escala de actividad y participación de la distrofia miotónica tipo 1 (DM1-ACTIVc): El tratamiento con DYNE-101 dio lugar a una mejora en la evaluación de diversas actividades de la vida diaria, medidas por la DM1-ACTIVc. Datos de seguridad y tolerabilidad: Dyne también informó de los datos de seguridad y tolerabilidad de 56 pacientes inscritos a través de la cohorte de 6,8 mg/kg Q8W de la parte MAD del ensayo ACHIEVE. El DYNE-101 demostró un perfil de seguridad favorable.2 La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron leves o moderados y no se han identificado acontecimientos adversos emergentes del tratamiento graves relacionados.

La inscripción se ha completado en la cohorte de 6,8 mg/kg Q8W. Hasta la fecha se han administrado aproximadamente 500 dosis, lo que representa más de 40 años de seguimiento de pacientes y respalda la escalada de dosis hasta 10,2 mg/kg. Ensayo DELIVER de fase 1/2 de DYNE-251 en DMD: datos de eficacia: Dyne comunicó datos de eficacia de 8 pacientes varones con DMD susceptibles de omisión del exón 51 inscritos en la cohorte de 10 mg/kg (dosis PMO aproximada) de la parte MAD aleatorizada y controlada con placebo del ensayo DELIVER de DYNE-251.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir DYNE-251 (n=6) o placebo (n=2) una vez cada cuatro semanas durante 6 meses. 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W demostraron omisión de exón dependiente de la dosis y expresión de distrofina. El DYNE-251 alcanzó niveles de expresión de distrofina que excedieron los niveles reportados en una prueba clínica para el actual estándar semanal de cuidado para el exón 51 de DMD, eteplirsen, a los 6 meses1 con una dosis de PMO 12 veces menor.

DYNE-251 también demostró tendencias alentadoras en múltiples criterios de valoración funcionales. Los hallazgos clave de DELIVER incluyen: Expresión de distrofina medida por Western blot: Los pacientes tratados con 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W tuvieron un nivel absoluto medio de distrofina de 3.22% de lo normal y un cambio de 2.97% (no ajustado para el contenido muscular) desde la línea de base a los 6 meses. Eteplirsen alcanzó un nivel de distrofina absoluto medio no ajustado de 0.30% de lo normal y un cambio de 0.06% de la línea de base a los 6 meses.

Cuando se ajusta por el contenido muscular, el grupo tratado con DYNE-251 alcanzó 7.64% de distrofina absoluta media, que es mayor que los niveles reportados por PMOs conjugados con péptidos en desarrollo clínico. Función: Se observaron tendencias de mejora en múltiples criterios de valoración funcionales en el grupo tratado con 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W a los 6 meses, incluyendo la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA), la Velocidad de Zancada en el 95º Centil (SV95C), el Tiempo de Marcha/Carrera de 10 Metros y el Tiempo para Levantarse del Suelo. Datos de seguridad y tolerabilidad: Dyne también comunicó los datos de seguridad y tolerabilidad de 48 pacientes incluidos en la cohorte de 40 mg/kg Q8W de la parte MAD del ensayo DELIVER.

El DYNE-251 demostró un perfil de seguridad favorable. La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron leves o moderados y no se han identificado acontecimientos adversos emergentes del tratamiento graves relacionados. La inscripción se ha completado en la cohorte de 40 mg/kg.

Hasta la fecha se han administrado aproximadamente 480 dosis, lo que representa más de 35 pacientes-año de seguimiento, lo que respalda la escalada de dosis hasta 40 mg/kg. Ensayos ACHIEVE y DELIVER: Dyne tiene previsto seguir colaborando con los organismos reguladores mundiales este año en relación con ACHIEVE y DELIVER, y prevé proporcionar una actualización sobre el camino hacia el registro tanto de DYNE-101 como de DYNE-251 a finales de 2024. Ambos ensayos están diseñados para el registro, y la empresa está buscando vías de aprobación aceleradas para ambos programas. En DM1, basándose en el diálogo reciente con la división del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), Dyne sigue buscando una vía de aprobación acelerada para DYNE-101, incluido el aprovechamiento del empalme como biomarcador potencial sustituto.

En la DMD, Dyne ha confirmado que el precedente de la FDA para el uso de la distrofina como biomarcador sustituto para la aprobación acelerada sigue estando disponible.